综述：CAR-T疗法在实体瘤中的困境与策略及其对脊索瘤治疗的启示

这篇综述系统探讨了CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法在实体瘤治疗中的主要障碍与优化策略，特别聚焦于脊索瘤这一特殊肿瘤类型。文章指出实体瘤的免疫抑制微环境（如TGF-β、致密细胞外基质）是限制疗效的关键，并提出了靶点选择、微环境改造等突破方向，为罕见实体瘤的免疫治疗提供了重要参考。

　　

CAR-T疗法在实体瘤中的攻坚之路

实体瘤治疗的独特挑战

CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中展现出惊人疗效，却在实体瘤领域遭遇"三重困境"：反应率不足20%、疗效持续性差、复发率高达60%以上。究其原因，实体瘤构筑的"免疫堡垒"堪称关键——致密的细胞外基质(ECM)形成物理屏障，肿瘤相关成纤维细胞(CAF)分泌的胶原蛋白网络可阻碍T细胞浸润；而调节性T细胞(Treg)、髓系来源抑制细胞(MDSC)等免疫抑制细胞群体，配合TGF-β、IL-10等细胞因子形成的生化屏障，共同导致CAR-T细胞"失能"。

破局策略的创新探索

针对这些障碍，研究者开发出多维度解决方案：

1. 靶点优化：通过高通量筛选发现B7-H3、EGFRvIII等实体瘤相关抗原，针对脊索瘤特有的brachyury转录因子设计新型CAR结构；

2. 微环境改造：联合ECM降解酶(如透明质酸酶)或靶向CAF的疗法，同时使用TGF-β中和抗体打破免疫抑制；

3. 细胞工程升级：第四代TRUCK CAR-T通过分泌IL-12等细胞因子重塑微环境，基因编辑敲除PD-1等检查点分子增强持久性。

脊索瘤治疗的曙光初现

作为起源于胚胎脊索残余的罕见肿瘤，脊索瘤兼具实体瘤的典型特征与特殊挑战：brachyury虽是最具潜力的靶点，但其在正常组织中的低水平表达带来安全性隐忧。最新临床前研究显示，靶向brachyury的CAR-T联合TGF-β抑制剂可显著提升小鼠模型生存率，而局部给药方式能有效减轻细胞因子释放综合征(CRS)风险。这些进展为这种"顽固"肿瘤的精准免疫治疗点燃希望。

未来发展方向

领域内正沿着三个方向持续突破：开发双特异性CAR同时靶向肿瘤细胞和CAF；利用CRISPR-Cas9技术构建"智能响应型"CAR-T；探索与溶瘤病毒、表观遗传调节剂的联合治疗方案。随着对肿瘤-免疫系统"对话机制"的深入解码，CAR-T疗法有望在实体瘤战场实现从"屡战屡败"到"攻城略地"的战略转折。