BAP1突变癌症通过SRC诱导自噬抑制的靶向治疗新策略

本研究揭示了BAP1（BRCA1-associated protein 1）突变肿瘤中SRC（原癌基因）通过磷酸化自噬关键蛋白BECN1（Beclin 1）抑制自噬的新机制。通过体外实验、鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型和患者来源肿瘤类器官（PDTOs）验证，发现SRC抑制剂（如dasatinib）与自噬诱导剂（如Tat-BECN1）联用对BAP1缺失肿瘤具有显著协同治疗效果，为精准肿瘤学提供了新型联合治疗策略。

　　

BAP1-SRC-BECN1自噬调控轴的发现

BRCA1相关蛋白1（BAP1）作为表观遗传修饰因子和肿瘤抑制因子，在葡萄膜黑色素瘤（UM，80%突变率）、恶性胸膜间皮瘤（63%）、肝内胆管癌（25%）和肾透明细胞癌（ccRCC，15%）等多种高侵袭性肿瘤中频繁突变。通过TCGA数据库分析发现，BAP1缺失导致非受体酪氨酸激酶SRC表达上调，且SRC高表达与ccRCC患者较短的总生存期（中位生存期52 vs 117个月）显著相关。染色质免疫沉淀（ChIP）证实BAP1直接结合SRC启动子区域，野生型而非催化失活的p.C91S突变体可显著降低SRC mRNA水平。

自噬抑制的分子机制

在UMRC-6（ccRCC）、UPMM2（UM）和TFK-1（胆管癌）等BAP1缺陷细胞中，SRC通过酪氨酸磷酸化（Y229/Y233/Y352）使BECN1形成同源二聚体，导致其与VPS34（PI3KC3-C1复合物催化亚基）结合减少，自噬活性降低。实验显示：① GFP-LC3斑点形成减少；② mRFP-GFP-LC3B双荧光报告系统显示自噬体-溶酶体融合受阻；③ HiBiT-LC3报告基因发光强度升高；④ BECN1结合的VPS34激酶活性下降。值得注意的是，BECN1磷酸化模拟突变体（Y229/233/352E）显著促进细胞增殖，其克隆形成能力较野生型提高3倍。

靶向治疗的协同效应

SRC抑制剂（dasatinib/bosutinib/saracatinib）与自噬诱导剂（Tat-BECN1肽/SW076956/SW063058）联用产生显著协同作用：① 在UMRC-6细胞中，1 μM dasatinib+40 μM SW076956使自噬标志物LC3B-II增加4倍，p62降低60%；② 鸡胚CAM模型中联合治疗组肿瘤体积缩小75%；③ 来自BAP1缺失患者的UM和ccRCC类器官（PDTOs）显示强效协同（Loewe协同评分>10），而BAP1野生型样本无此效应。机制上，联合治疗通过解除SRC对BECN1的磷酸化抑制，恢复VPS34活性，使自噬流恢复正常水平。

临床转化意义

该研究首次阐明BAP1通过转录调控SRC→BECN1磷酸化→自噬抑制的级联通路，为BAP1突变肿瘤提供了可药物化的脆弱性。基于BAP1免疫组化检测的临床可行性，该成果支持开展SRC抑制剂联合自噬诱导剂的临床试验，尤其对目前缺乏有效疗法的转移性UM具有重要价值。此外，该策略可扩展至其他通过酪氨酸激酶（如EGFR/HER2）抑制自噬的肿瘤类型，为精准肿瘤学开辟了新途径。