Rab27通过细胞自主与非自主机制调控果蝇寿命及神经保护作用：自噬与Egfr信号通路的时空特异性调控

这篇研究揭示了Rab27在果蝇寿命调控和神经保护中的双重作用机制。通过时空特异性分析，发现Rab27在中年期αβp神经元中通过抑制自噬（autophagy）调控神经元存活，同时通过减少Egfr配体spi的分泌，下调Akt-foxo信号通路，实现跨组织的系统性寿命延长。研究还证实Rab27缺失可改善α-突触核蛋白（SNCA）病理模型中的神经退行性表型，为帕金森病（PD）治疗提供了新靶点。

　　

Rab27 KO通过诱导自噬延长寿命

研究团队发现，果蝇Rab27在中年期（21天）表达量显著上升，其缺失可特异性延长αβp神经元存活时间。通过GFP-mCherry-Atg8a双标记系统证实，Rab27敲除（KO）促进自噬体（autophagosome）向自溶体（autolysosome）转化，减少自噬底物ref(2)P（果蝇p62同源物）积累。遗传互作实验显示，在αβp神经元中敲除自噬抑制因子Rubicon可模拟Rab27 KO的表型，而敲除自噬关键基因Atg7则抵消其神经保护作用，证实Rab27通过负调控自噬影响寿命。

时空特异性调控的寿命效应

利用温度敏感型Gal80^ts系统和RU486诱导型GeneSwitch系统，团队证明仅在中年期敲低Rab27即可显著延长寿命。单细胞转录组分析发现，Egfr配体spi在神经元中高表达，其分泌受Rab27调控。Rab27 KO导致头部s-spi（分泌型spi）比例下降，体组织Akt磷酸化（p-Akt）水平降低，进而促进脂肪体foxo核定位——这一经典长寿相关表型。

Egfr-spi信号介导跨组织通讯

机制研究表明，Rab27通过调控αβp神经元自噬影响spi分泌：激活自噬（如Rubicon敲除）或抑制自噬降解（如ref(2)P过表达）均降低外周组织spi水平。在帕金森病（PD）模型中，Rab27 KO显著减少α-突触核蛋白（SNCA^A53T）聚集，挽救多巴胺神经元死亡和运动缺陷。而神经元过表达spi会逆转Rab27 KO的神经保护作用，证实Egfr信号是该调控网络的核心介质。

神经退行性疾病的治疗启示

研究首次在动物模型中揭示Rab27通过"神经元自噬-外周Egfr信号"轴协调机体衰老进程。Rab27在中年期的阶段性高表达为其干预提供了时间窗口，而αβp神经元的精准定位则为避免全身性副作用提供可能。该发现不仅阐明了自噬的时空特异性调控机制，更为帕金森病等蛋白质稳态相关疾病提供了新的治疗策略——通过靶向Rab27-Egfr轴同时增强自噬清除和抑制病理蛋白传播。