肝脏代谢调控中宿主-微生物组的互惠振荡与跨器官通讯机制

这篇综述系统阐述了肝脏与肠道微生物组通过内在生物钟（BMAL1/CLOCK/PER/CRY）形成的双向调控网络，揭示了昼夜节律紊乱通过肠-肝轴（FXR/TGR5受体通路）诱发代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和胰岛素抵抗的分子机制，为时间营养学干预（如限时进食TRF）和微生物移植（FMT）治疗代谢疾病提供了理论依据。

　　

肠道微生物组调控肝脏代谢的昼夜节律

肝脏与胃肠道构成相互关联的代谢系统，各自拥有内源性生物钟。当宿主或微生物的节律振荡被破坏时，会引发连锁代谢反应——正如基因突变或外源性干扰导致宿主代谢异常时，也会反过来影响宿主和微生物的节律。最新研究表明，肠道微生物组、肝脏及其生物钟之间存在着精密的互惠调控机制。

核心生物钟基因（包括Bmal1、Clock、Per1/2/3和Cry1/2）通过转录-翻译反馈环路维持24小时节律表达。其中BMAL1与CLOCK蛋白结合促进Per和Cry基因表达，而累积的PER:CRY复合物又通过负反馈抑制自身转录，形成振荡循环。这种节律机制在肝脏和肠道上皮细胞中独立存在，又通过门静脉循环和胆汁酸（如FXR/TGR5受体信号）实现双向通讯。

微生物振荡影响肝脏生物钟

肠道微生物的昼夜波动在人类和小鼠中均被证实。当人为打乱这种节律（如模拟时差或持续进食），会导致微生物振荡减弱，同时诱发肥胖和脂肪肝。相反，限时进食（TRF）能部分恢复肝脏转录组和微生物组的节律性，抵抗饮食诱导的代谢异常。

无菌小鼠实验显示，微生物缺失会导致肝脏核心生物钟基因表达相位偏移、振幅降低。而将高脂饮食（HFD）小鼠的粪便移植给无菌受体，会显著增加肝脏脂质沉积并诱导原本无节律的Pparg基因产生新振荡。这些变化与微生物代谢产物（如短链脂肪酸减少、支链脂肪酸增加）密切相关。

肝脏与肠道生物钟的协同调控

肝脏特异性敲除Bmal1（Bmal1^LKO）会损害线粒体呼吸和糖异生，但这种缺陷在无菌环境中消失，提示微生物组参与调控。有趣的是，Bmal1^LKO小鼠反而表现出更多振荡微生物类群（如梭菌目），说明肝脏时钟对微生物节律存在选择性调控。类似地，肠上皮细胞Bmal1缺失会改变微生物组成，并影响三羧酸循环（TCA）等代谢通路。

治疗前景与未来方向

现有证据勾勒出一个复杂的三方对话网络：宿主生物钟-微生物节律-代谢状态形成反馈环路。临床尝试通过瘦供体粪便移植（FMT）改善肥胖患者代谢参数，而基础研究正在探索噬菌体靶向调控等新策略。未来需重点解析：1）特定振荡微生物类群的功能；2）节律与代谢状态的双向信号分子；3）非经典生物钟基因的作用；4）肠-肝轴外（如视交叉上核SCN）的调控途径。这些突破将推动基于时间生物学的精准代谢干预。