综述：基于嵌合抗原受体的自身免疫性疾病免疫治疗研究进展

这篇综述系统探讨了嵌合抗原受体（CAR）技术在自身免疫性疾病治疗中的突破性进展，涵盖CAR-T（CD19/BCMA靶向）、CAR-NK、CAR-Treg等细胞疗法，揭示了其通过靶向清除致病性B细胞或调节免疫微环境实现长期无药缓解的潜力，同时分析了CRS（细胞因子释放综合征）、ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性）等挑战及解决方案。

　　

嵌合抗原受体技术概览

CAR（嵌合抗原受体）作为工程化融合受体，由抗原结合域（如scFv单链抗体）、铰链区、跨膜段和胞内信号域构成。历经五代技术迭代：第一代仅含CD3ζ激活域；第二代加入CD28/4-1BB共刺激域；第三代融合多重共刺激信号；第四代TRUCKs（通用细胞因子杀伤型T细胞）可分泌IL-6等细胞因子；第五代整合JAK-STAT通路激活元件。双靶点CAR设计（如CD19/CD20串联结构）和SynNotch系统进一步提升了靶向精度。

CAR-T细胞疗法的临床突破

靶向CD19的CAR-T疗法在系统性红斑狼疮（SLE）治疗中表现亮眼：20岁重症患者实现29个月无药缓解，5例难治性SLE患者8个月内B细胞库重建且抗体滴度下降。淋巴活检证实CD19⁺/CD20⁺细胞完全清除。针对长寿命浆细胞（LLPCs）的BCMA-CAR-T在重症肌无力治疗中使5/7患者12个月无复发，而CD19/BCMA复合CAR-T显著降低SLE患者自身抗体水平。

通用型疗法的革新

CRISPR-Cas9基因编辑的异体CAR-T（敲除TCR和MHC）在坏死性肌病和硬皮病中初显疗效，无GVHD（移植物抗宿主病）报告。CAR-NK凭借低CRS风险成为“现货”选择，8例SLE患者中4例达DORIS缓解标准。γδ T细胞因不依赖HLA识别，其CAR产品ADI-001在B细胞肿瘤中完全缓解率达78%，为自身免疫病提供新思路。iPSC（诱导多能干细胞）衍生的CAR-T在狼疮肾炎中实现6个月无药缓解。

精准清除与免疫调节

嵌合自身抗原受体（CAAR）技术通过展示靶抗原（如Dsg3）选择性清除致病B细胞，在寻常型天疱疮小鼠模型中改善表皮松解。CAR-Tregs通过CTLA-4/CD80-86通路抑制APCs（抗原呈递细胞），在实验性脑脊髓炎模型中靶向MOG抗原并维持长期疗效。FoxP3基因整合可增强Treg稳定性，而炎症因子受体改造的CAR-Treg能特异性激活于病灶局部。

挑战与未来方向

尽管CAR疗法在自身免疫病中CRS发生率（SLE患者84%为1级）低于肿瘤治疗，但LICATS（局部免疫效应细胞相关毒性综合征）等器官特异性毒性需警惕。缩短淋巴细胞清除化疗周期、开发mRNA瞬时表达CAR-T（用于重症肌无力）可提升安全性。靶向PD-1的CAR-NK选择性清除Tfh（滤泡辅助T细胞）为干预生发中心异常提供新策略，而CAR-MSCs（间充质干细胞）的定向迁移能力有待临床验证。

该领域仍需解决CAR-Treg可塑性风险、LLPCs全面清除的必要性等科学问题，并通过优化载体（纳米颗粒替代病毒）和靶点组合（如BAFF-R/TACI/BCMA三靶向）推动个体化治疗。