综述：cGAS-STING信号通路在纤维化疾病中的研究进展：病理性瘢痕的治疗靶点

这篇综述系统阐述了cGAS-STING信号通路在肺、肝、肾、心等多器官纤维化中的作用机制，揭示了该通路通过感知微生物或宿主源性DNA触发炎症反应，驱动成纤维细胞活化及细胞外基质（ECM）沉积的核心病理过程。文章重点总结了靶向cGAS/STING的小分子抑制剂（如H-151、RU.521）和天然产物（如柚皮素、和厚朴酚）在抗纤维化治疗中的转化潜力，为开发新型免疫调节疗法提供了理论依据。

　　

cGAS-STING信号通路概述

作为先天免疫系统的核心调控枢纽，cGAS-STING通路通过感知胞质双链DNA（dsDNA）激活免疫防御。当病原体入侵或线粒体损伤导致DNA泄漏时，环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）催化生成第二信使2',3'-cGAMP，进而激活内质网定位的STING蛋白。活化后的STING转位至高尔基体，招募TBK1激酶并磷酸化干扰素调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB），诱导I型干扰素（IFN-I）和促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的表达。值得注意的是，该通路还存在非经典激活方式，如通过PERK-eIF2α轴参与纤维化进程。

纤维化疾病中的调控机制

肺纤维化

环境污染物（如石墨化多壁碳纳米管）通过激活cGAS-STING通路诱发铁死亡和肺泡上皮细胞损伤。有趣的是，STING缺失反而加剧胶原沉积，提示其作用具有微环境依赖性。

肝纤维化

线粒体DNA（mtDNA）泄漏是关键诱因。TDP-43和TGF-β通过促进mtDNA释放激活肝星状细胞（HSCs），而天然黄酮类化合物柚皮素可特异性阻断cGAS，抑制HSCs活化。

肾纤维化

缺氧条件下，METTL3介导的m⁶A修饰通过稳定cGAS-STING信号促进纤维化。TFAM缺陷小鼠模型证实，mtDNA异常包装会触发肾小管细胞中该通路的过度激活。

心肌纤维化

心肌细胞来源的小胞外囊泡（sEVs）携带线粒体成分，通过cGAS-STING通路刺激心脏成纤维细胞增殖。STING抑制剂H-151能显著改善心肌梗死后心室重构。

皮肤纤维化

系统性硬化症患者中，着丝粒功能障碍导致的微核形成与cGAS-STING激活密切相关，其活性与皮肤纤维化程度呈正相关。

治疗策略与挑战

目前开发的靶向药物包括：

• 共价抑制剂：H-151通过阻断STING棕榈酰化抑制TBK1磷酸化

• 天然产物：和厚朴酚通过调控STING-IRF3-RB轴诱导HSCs衰老

• 中药复方：清肺泻丁处方通过激活自噬抑制mtDNA-cGAS-STING通路

尽管前景广阔，但该通路在纤维化中呈现"双刃剑"效应。例如在肝纤维化中，STING激活既可促进HSCs转分化，又能通过IRF3-RB相互作用诱导细胞衰老。这种复杂性提示未来研究需聚焦组织特异性调控机制，开发时空精准的干预策略。