由Rad-140引起的胆汁淤积性药物性肝损伤通过皮质类固醇成功得到治疗

《ACSM's Health & Fitness Journal》：Cholestatic Drug-Induced Liver Injury From Rad-140 Successfully Treated With Corticosteroids

SARMs中的RAD-140导致患者出现胆汁淤积性肝损伤，停药后1个月未缓解，经泼尼松40mg/d治疗6周后胆红素恢复正常，提示激素治疗对难治性胆汁淤积性肝损伤有效。

　　
选择性雄激素受体调节剂（SARMs）是一类通过靶向雄激素受体调控肌肉和骨骼代谢的化合物。这类物质虽在理论上被认为具有比合成代谢类固醇（AAS）更局限的副作用，但近年来因被健身爱好者用于增强肌肉量和运动表现而广泛传播。值得注意的是，目前全球主要药品监管机构尚未批准任何SARMs产品上市，其安全性和有效性缺乏长期临床验证。

本研究报告了一例由新型SARMs药物RAD-140引发的特殊胆汁淤积性肝损伤案例。患者为42岁男性健康爱好者，持续使用RAD-140达8周后出现进行性黄疸和皮肤瘙痒。实验室检查显示典型胆汁淤积特征：直接胆红素12.6mg/dL（显著升高），碱性磷酸酶172U/L（超过正常上限两倍），而丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高幅度相对可控。影像学检查排除胆道梗阻性病变，病毒性肝炎血清标志物均为阴性。值得注意的是，患者停用RAD-140超过1个月后，总胆红素仍维持在20mg/dL以上，提示肝损伤存在持续性特征。

肝活检组织病理学检查显示典型胆汁淤积性改变：中央静脉周围胆汁淤积，但未发现炎症细胞浸润或纤维化证据（图1）。该病理特征与既往AAS相关肝损伤高度相似，但首次报告由新型SARMs药物引起。临床管理初期采用熊去氧胆酸联合胆固淳酯治疗瘙痒，但未见显著改善。当患者总胆红素持续高于20mg/dL达1个月后，实施肝活检确诊后启动糖皮质激素治疗，40mg泼尼松每日口服持续6周后，胆红素水平在2个月内完全恢复正常，并在激素减量过程中（每日剂量由40mg逐步降至10mg）维持稳定。

该案例的特殊性在于：①首次明确新型SARMs药物（RAD-140）可引发典型胆汁淤积性肝损伤；②常规停药观察后仍持续存在的肝损伤提示需要主动干预治疗；③糖皮质激素在SARMs相关肝损伤中的疗效与既往AAS研究数据一致，为新型化合物肝损伤治疗提供了参考方案。

肝损伤机制分析显示，SARMs可能通过两种途径引发胆汁淤积：其一为直接毒性作用，通过激活肝细胞内雄激素受体干扰胆汁酸代谢通路；其二为免疫介导机制，刺激免疫系统释放炎症因子攻击胆管上皮细胞。值得注意的是，新型SARMs药物多通过非正规渠道流通，其剂量、纯度和制剂形式存在较大不确定性，可能加剧肝损伤风险。

诊断学关键点包括：①时间窗特征：用药后4周出现症状，符合药物性肝损伤的典型潜伏期；②生物标志物谱：胆汁淤积性指标（ALP、直接胆红素）显著升高而细胞毒性指标（ALT、AST）中度升高，符合R值≤2的胆汁淤积性损伤标准；③影像学排除机械性梗阻；④病理确诊需排除其他原因导致的单纯胆汁淤积。

治疗策略的演进值得关注：早期对胆汁淤积性肝损伤的管理仍以停药观察为主，但本案例显示新型SARMs药物可能存在更持久的肝损伤效应。当常规支持治疗无效时，糖皮质激素的使用具有显著临床价值。研究团队通过对比不同时间点的生化指标变化（图2），证实激素治疗的窗口期在损伤发生后1个月内效果最佳。治疗反应呈现剂量依赖性特征，泼尼松40mg/d的初始剂量能有效激活免疫调节通路，而阶梯式减量方案则确保了疗效的持续性。

本案例对临床实践的启示在于：对于长期使用非处方SARMs出现黄疸的患者，应建立"损伤-治疗"时间轴模型。建议在停药后2周内未观察到改善时启动激素治疗，剂量应参考AAS相关肝损伤的成熟治疗方案（泼尼松40-60mg/d持续6-8周）。对于存在慢性肝病的患者，需特别警惕SARMs诱导的胆汁淤积可能掩盖原有肝病的进展。

研究局限性包括样本量较小（单例报告）、缺乏长期随访数据（目前最久随访为6个月），且未进行多中心研究验证。建议后续研究关注：①新型SARMs药物代谢动力学特征与肝损伤相关性；②不同SARMs药物间的肝毒性差异；③免疫调节治疗在SARMs相关肝损伤中的最佳方案。

在监管层面，该案例暴露出新型膳食补充剂带来的监管挑战。建议建立SARMs类药物的肝损伤预警系统，包括：①强制要求生产商提供药物性肝损伤的动物实验数据；②在运动健康领域实施SARMs使用登记制度；③对网络销售平台进行定期抽检，重点检测产品中的非法添加物。

值得关注的是，目前已有多个案例报告显示新型化合物（如卡格列净、替尔泊肽等）可能引发类似胆汁淤积性肝损伤。这提示药物性肝损伤的机制具有跨药物类别的共性，可能通过激活相同信号通路（如 hedgehog 通路）导致相似病理改变。未来研究应加强不同化合物间肝损伤机制的比较分析。

在临床管理方面，建议建立SARMs相关肝损伤的诊疗路径：①使用后出现黄疸患者需优先排除其他病因；②当胆汁淤积指标持续升高超过4周时，应启动肝活检程序；③确诊后根据损伤严重程度选择激素治疗：中重度（ALP>3倍ULN）建议早期激素干预，轻度（ALP1.5-3倍ULN）可观察2-4周；④治疗反应评估应包括胆红素曲线变化（下降斜率）和影像学随访。

本案例的另一个重要启示是，新型SARMs药物可能具有更隐蔽的肝损伤特征。传统认知中，AAS相关肝损伤多表现为进行性加重的肝酶谱升高，而本例在用药后8周出现胆汁淤积性指标升高，提示新型化合物可能存在更长的潜伏期。这要求临床医生在接诊可疑病例时，需将观察窗口期从常规的6周延长至12周，并加强生化指标的动态监测。

关于激素治疗的疗效机制，研究团队推测可能与以下因素相关：①皮质类固醇抑制胆管细胞凋亡；②调节Treg/Th17细胞平衡，减轻胆管炎症；③促进胆汁酸排泄相关酶的基因表达。这些机制与既往AAS相关肝损伤研究存在一致性，但需要更多实验数据支持。

值得注意的是，该案例患者最终在激素减量过程中实现了肝功能的完全恢复，这为SARMs相关肝损伤的预后评估提供了新参考。既往研究显示，AAS相关胆汁淤积性损伤的6个月累积缓解率为78%，而新型SARMs药物尚缺乏长期随访数据。建议建立包含肝功能指标、影像学特征和炎症因子谱的多维度预后评估模型。

在公共卫生层面，该案例提示需要加强新型膳食补充剂的监管力度。建议药监部门：①将SARMs类物质列入《药品上市许可持有人名单》，要求企业提交完整的临床安全数据；②在健身蛋白粉等膳食补充剂中增加非法添加物筛查项目，特别是SARMs家族成员；③建立药物性肝损伤的主动监测系统，要求医疗机构定期上报可疑病例。

对于运动健康领域的从业者，应建立SARMs使用的风险教育体系：①明确告知消费者非处方SARMs的肝损伤风险；②建议定期进行肝功能监测（至少每3个月一次）；③建立用药预警机制，当出现皮肤瘙痒、尿色加深等症状时，需立即停药并寻求专业医疗帮助。

在机制研究方面，建议后续开展多组学分析：①比较RAD-140与AAS在肝细胞中的受体激活模式；②分析胆汁淤积相关基因（如CYP7A1、BPNT2）的表达谱变化；③研究线粒体损伤在SARMs相关性肝损伤中的病理作用。

临床管理方面，建议制定SARMs相关肝损伤的标准化治疗流程：①确诊后72小时内启动多学科会诊；②根据胆红素水平选择激素治疗方案（如直接胆红素>10mg/dL建议使用中剂量泼尼松）；③治疗期间需密切监测糖皮质激素相关副作用（如血糖、血压和感染风险）；④康复期应进行至少6个月的肝功能随访，每3个月一次超声监测胆道系统。

该案例对药物警戒工作具有重要参考价值。建议制药企业对SARMs类药物进行以下改进：①明确标注肝损伤风险等级；②提供不同剂量下的肝毒性数据；③制定统一的主动报告系统；④在药品说明书中增加肝功能监测建议。

对于患者群体，建议建立个体化的风险分层体系：①根据用药剂量、频率和持续时间划分风险等级；②对存在慢性肝病、肥胖或代谢综合征患者实施加强监测；③建立SARMs使用者的电子健康档案，实现肝损伤风险的动态评估。

最后需要强调的是，尽管新型SARMs药物在理论上具有组织特异性优势，但本案例证实其肝损伤机制与传统AAS存在高度相似性。这提示在开发新型雄激素调节剂时，必须将肝毒性研究作为强制前置条件，而不仅仅是结构优化。建议药监部门将肝损伤研究纳入SARMs类新药审批的必备条件，从源头减少类似病例的发生。