尼伏卢单抗诱发的难治性出血性胃炎和十二指肠炎，需要多模式生物疗法治疗

《ACSM's Health & Fitness Journal》：Nivolumab-Induced Refractory Hemorrhagic Gastritis and Duodenitis Requiring Multimodal Biologic Therapy

免疫检查点抑制剂相关罕见出血性胃炎合并十二指炎病例报告。患者接受尼沃单抗治疗后2个月出现上消化道大出血、低血压及持续性腹痛，常规激素和英夫利昔单抗治疗无效，联合应用英夫利昔单抗和维得利珠单抗后症状迅速缓解，12个月无复发。

　　近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）已成为癌症治疗领域的重要突破，尤其在早期和晚期多种原发肿瘤的管理中发挥了关键作用。这些药物通过调节患者免疫系统，增强其对肿瘤细胞的攻击能力，从而实现抗肿瘤免疫反应。然而，随着其使用范围的扩大，也带来了免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAE）的增加，其中胃肠道相关不良事件尤为常见。尽管胃肠道irAE的总体发生率较高，但局限于上消化道的孤立性胃炎和十二指肠炎却相对少见，且可能具有较高的临床严重性，甚至危及生命。本文报告了一例17岁男孩在完成尼莫珠单抗（nivolumab）治疗后2个月出现的严重出血性胃炎和十二指肠炎病例，并探讨了其诊断和治疗过程。

该患者最初被诊断为头颈部皮肤黑色素瘤，处于III期，接受了广泛局部切除和区域淋巴结清除术，随后进行了12个月的尼莫珠单抗辅助治疗，剂量为每四周480毫克。在治疗结束约两个月后，患者出现了明显的临床症状，包括呕血（hematemesis）、晕厥前症状（presyncope，如头晕和视力模糊）以及上腹部广泛性疼痛。患者在入院前6周已出现腹痛、食欲减退、早饱感和体重下降11公斤等非特异性症状，同时伴有餐后恶心和非胆汁性呕吐。值得注意的是，患者未出现吞咽困难、腹泻、排便急迫、发热或其他感染性症状，也没有近期药物调整或使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或酒精的情况。此外，患者的病史还包括自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍，这给临床评估、检查和治疗带来了额外的挑战。患者的个人病史中无自身免疫性疾病记录，但其母亲有克罗恩病的病史，这可能与他遗传性易感性有关。

在入院时，患者的生命体征显示意识清醒（Glasgow Coma Scale 15），体温正常，但心率加快至130次/分钟，血压为120/83 mmHg。体检发现腹部有广泛压痛和轻微膨胀，但未见明显腹膜炎迹象。实验室检查结果显示血红蛋白为156 g/L（参考范围135-175 g/L），白细胞计数为10.9 ×10?/L（参考范围4.0-11.0 ×10?/L），血小板计数为307 ×10?/L（参考范围150-400 ×10?/L），乳酸水平为1.3 mmol/L（参考范围0.5-2.2 mmol/L），碳酸氢盐为22 mmol/L（参考范围20-33 mmol/L），C反应蛋白（CRP）为18 mg/L（参考范围<5.0 mg/L），白蛋白为28 g/L（参考范围32-47 g/L），血清酮体为1.3 mmol/L（参考范围<0.6 mmol/L）。进一步检查包括乳糜泻抗体、抗壁细胞抗体、抗核抗体（ANA）、胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体（cANCA）和过氧化物酶抗体（pANCA）均为阴性，排除了自身免疫性胃炎的可能。粪便钙保护素（calprotectin）水平显著升高至5800 μg/g（参考范围<50 μg/g），提示存在肠道炎症，但粪便显微镜检查、细菌、病毒和寄生虫的聚合酶链反应（PCR）结果均为阴性。腹部计算机断层扫描（CT）显示升结肠壁轻度增厚和回盲部小淋巴结，可能指向轻度结肠炎或肠系膜淋巴结炎，但胃和小肠在影像学上未见异常。尽管免疫相关性结肠炎被考虑，但患者没有出现典型的腹泻症状，这与常见表现有所不同。

初始治疗包括静脉注射奥美拉唑（pantoprazole）、止吐药物和自由液体饮食。由于患者无法耐受口服和鼻胃管营养，且酮体水平持续升高，开始使用全胃肠外营养（total parenteral nutrition, TPN）。紧急进行的胃镜检查（esophagogastroduodenoscopy, EGD）显示胃和十二指肠球部存在弥漫性严重炎症，伴有出血。胃活检结果显示溃疡、炎症渗出和肉芽组织，而十二指肠活检显示侵蚀和严重的活动性炎症（活动性十二指肠炎）。经检测，未发现巨细胞病毒（cytomegalovirus）或幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染。结肠镜检查未进行，因为患者无法耐受口服肠道准备。进一步的实验室检查结果支持了免疫相关性出血性胃炎和十二指肠炎的诊断，属于4级irAE。

尽管开始使用静脉注射甲基泼尼松龙（methylprednisolone，1 mg/kg），并在72小时后出现CRP下降至6.9 mg/L和呕血缓解，但患者仍无法耐受口服摄入，持续存在腹痛和干呕。在6天的甲基泼尼松龙治疗后，CRP水平回升至基线（11.0 mg/L），粪便钙保护素也升高至8300 μg/g，提示缺乏明确的临床反应。因此，开始使用静脉注射英夫利昔单抗（infliximab，5 mg/kg，总剂量400 mg）并继续甲基泼尼松龙治疗。在首次英夫利昔单抗治疗后10天，CRP和粪便钙保护素分别下降至1.2 mg/L和2000 μg/g，显示初步疗效。然而，重复胃镜检查显示十二指肠炎已缓解，但胃部炎症仍存在。胃活检显示溃疡和肉芽组织，而十二指肠活检显示正常组织学，进一步确认了胃部炎症的存在。随后，患者接受了两次英夫利昔单抗治疗（每次5 mg/kg），并在第23天给予一次10 mg/kg剂量。治疗后，英夫利昔单抗血药浓度高于正常范围（>12 mg/L），且抗英夫利昔单抗抗体水平低于10 ng/mL。在首次胃镜检查后5周的重复检查中，胃镜显示宏观改善，但组织学检查仍发现胃体有轻度黏膜糜烂和活动性炎症，胃窦有局部溃疡和活动性炎症。尽管CRP已恢复正常，但白蛋白仍为22 g/L，呕吐症状持续，且体重未见增长。因此，考虑到患者仅在4次英夫利昔单抗治疗后部分缓解，决定给予静脉注射维多珠单抗（vedolizumab，300 mg）。

在接下来的5天内，患者的呕吐症状明显缓解，口服摄入和腹痛也有所改善。然而，维多珠单抗的临床反应通常较慢，因此患者的改善可能主要归功于英夫利昔单抗。因此，继续使用英夫利昔单抗，并在第38天和第76天各给予一次10 mg/kg剂量，同时停用维多珠单抗。在出院时，CRP和粪便钙保护素分别为2.0 mg/L和1200 μg/g，表明病情有所控制。患者出院后开始逐渐减量使用泼尼松龙，并继续每四周一次静脉注射英夫利昔单抗。在2个月的随访中，胃镜显示胃部炎症明显改善，组织学检查显示胃体有轻度增加的上皮内淋巴细胞，胃窦有轻度活动性炎症和慢性胃炎。在12个月的随访中，患者停止使用英夫利昔单抗，且在停药后病情持续缓解，无复发迹象。

该病例展示了免疫相关性胃炎和十二指肠炎的复杂性和治疗挑战。虽然胃肠道irAE在临床中较为常见，但孤立性上消化道表现的病例较为罕见，且可能具有较高的严重性。目前，对于免疫相关性胃炎的诊断和治疗证据有限，因此常参考免疫相关性结肠炎的管理经验。然而，该病例显示，对于某些严重的、对单一治疗无效的病例，可能需要多模式生物治疗。此外，患者的病史和家族史（如母亲有克罗恩病）可能增加了其对免疫相关不良事件的易感性，这提示在临床评估中需考虑患者的遗传背景。同时，该病例也表明，尽管英夫利昔单抗在免疫相关性结肠炎中表现出快速的临床改善，但在某些情况下，可能需要结合其他生物制剂以达到最佳疗效。随着对免疫相关性胃炎和十二指肠炎的研究不断深入，未来有望建立更明确的诊断标准和治疗指南，以更好地管理这类罕见但严重的不良事件。