综述：DNA损伤反应与抗癌免疫之间的相互作用

这篇综述深入探讨了DNA损伤反应（DDR）与免疫系统间的复杂互作机制，重点阐述了放疗等DNA损伤疗法通过调控（DDR）通路产生的双重免疫调节作用（既有免疫刺激又有免疫抑制），并介绍了将基因组不稳定性和DDR状态作为预测性生物标志物的临床转化应用，为开发新型免疫调节放射增敏联合疗法提供了重要理论依据。

　　

DNA损伤反应（DDR）与免疫系统的精妙对话

DNA损伤反应（DDR）作为细胞应对基因组威胁的核心防御系统，与抗肿瘤免疫反应存在着令人着迷的相互作用网络。当电离辐射等治疗手段引发DNA双链断裂时，不仅激活ATM/ATR等经典DDR信号通路，更会触发一系列免疫原性细胞死亡过程，释放出包括损伤相关分子模式（DAMPs）在内的免疫刺激信号。

免疫调节的双刃剑效应

研究表明，传统DNA损伤疗法具有显著的"双面免疫调节"特性。一方面，辐射诱导的DNA损伤可通过cGAS-STING通路促进I型干扰素产生，增强抗原提呈细胞的交叉呈递能力；另一方面，持续的基因组不稳定性又会诱导免疫检查点分子PD-L1的上调，形成免疫抑制性肿瘤微环境。这种矛盾现象解释了为何部分患者对放疗联合免疫治疗产生显著应答，而另一些患者却出现适应性免疫抵抗。

临床转化的生物标志物

在临床实践中，研究者已开始利用DDR相关特征作为预测性生物标志物。例如，同源重组修复（HRR）缺陷导致的基因组不稳定性评分，可有效预测PARP抑制剂联合免疫治疗的响应率。此外，通过检测肿瘤组织中的γ-H2AX焦点形成情况，可实时监控放疗诱导的免疫原性DNA损伤程度。

创新联合治疗策略

最具前景的当属"DDR-免疫"协同治疗策略的探索。临床前研究显示，ATR抑制剂可增强放疗诱导的CD8⁺T细胞浸润，而DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂则能阻断辐射诱导的PD-L1上调。目前正在进行中的I/II期临床试验正在评估这些组合方案在非小细胞肺癌等恶性肿瘤中的疗效。

未来展望需要解决的关键问题包括：如何精准平衡DDR抑制剂的免疫调节与细胞毒性作用？能否开发出选择性靶向肿瘤细胞DDR通路而保留免疫细胞功能的特异性抑制剂？这些问题的解答将推动下一代"免疫放射疗法"的创新发展。