综述：利用免疫原性细胞死亡增强放射治疗的疗效

这篇综述创新性地探讨了如何通过病原体模拟策略重编程放疗（RT）诱导的细胞死亡模式，将其从传统的肿瘤减灭手段转变为激发持久抗肿瘤免疫的驱动力量。文章系统梳理了放疗触发的凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和焦亡（pyroptosis）等死亡模式的免疫特性差异，为开发新型联合疗法提供了理论框架。

　　

放疗诱导细胞死亡的免疫学图谱

传统认知中，放疗（RT）主要通过直接DNA损伤和活性氧（ROS）产生发挥细胞毒性作用。然而最新研究表明，不同细胞死亡模式具有截然不同的免疫学后果：凋亡作为生理性沉默死亡过程，每天清除人体超2000亿细胞却不引发炎症；而裂解性死亡如坏死性凋亡（necroptosis）和焦亡（pyroptosis）则通过释放损伤相关分子模式（DAMPs），模拟病原体感染的危险信号。

病原体模拟策略的突破性进展

当放疗剂量超过10 Gy时，可观察到RIPK3/MLKL通路介导的坏死性凋亡特征性膜破裂现象。通过小分子SMAC类似物联合RT，可使caspase-8抑制率提升3倍，将凋亡主导模式转化为坏死性凋亡。更令人振奋的是，gasdermin家族蛋白介导的焦亡可释放IL-1β等炎症因子，在临床前模型中使CD8⁺ T细胞浸润量增加5-8倍。

临床转化面临的挑战

尽管通过STING激动剂或TLR配体可增强RT的远隔效应，但肿瘤微环境中的磷脂酰丝氨酸外翻等免疫抑制机制仍构成重大障碍。最新动物实验显示，联合清道夫受体阻断剂可使放疗响应率从40%提升至72%，这为克服免疫抑制提供了新思路。

未来发展方向

基于生物标志物的精准放疗策略正在兴起，如通过检测HMGB1释放量预测免疫原性死亡程度。二代测序技术揭示，放疗后肿瘤新抗原负荷与PD-1抑制剂疗效呈正相关（r=0.83，p<0.01），这为个性化联合治疗方案的制定提供了分子基础。