综述：靶向癌症相关成纤维细胞（CAFs）以优化放疗反应

本综述聚焦肿瘤微环境关键组分——癌症相关成纤维细胞（CAFs）的异质性特征及其放射生物学行为。重点阐述CAFs在电离辐射后发生的衰老相关分泌表型（SASP）转变，揭示通过靶向CAFs亚群（如促瘤型/抑瘤型）可显著提升放疗疗效的创新策略，为开发肿瘤微环境（TME）调控型放疗增敏剂提供理论依据。

　　

CAFs的复杂面孔

肿瘤微环境（TME）中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）犹如双面特工：既通过分泌细胞外基质（ECM）和生长因子促进肿瘤进展，又存在特定亚群表现出抑瘤潜能。单细胞测序技术揭示CAFs存在至少三种功能亚型：促血管生成的SMA^high亚型、免疫抑制的FAP⁺亚型，以及罕见但可能抑制转移的CD146⁺亚群。这种异质性使得CAFs成为放疗后肿瘤命运的关键调控者。

辐射下的CAFs蜕变

当接受>8 Gy的临床放疗剂量时，CAFs展现出惊人的辐射抗性——不同于肿瘤细胞的凋亡命运，约70%的CAFs会进入衰老状态。此时这些"僵尸细胞"启动衰老相关分泌表型（SASP），释放包括IL-6、TGF-β在内的50余种细胞因子。值得注意的是，辐射诱导的SASP具有剂量依赖性：低剂量（2-4 Gy）促进CAFs增殖，而高剂量（>10 Gy）则触发永久性细胞周期阻滞。

靶向干预的黄金窗口

针对辐射后CAFs的SASP特性，目前三大干预策略显示出临床潜力：

1. SASP抑制剂：JAK1/2抑制剂鲁索替尼可阻断IL-6/STAT3通路，使放疗局部控制率提升40%

2. 衰老细胞清除剂：Navitoclax（BCL-2抑制剂）选择性清除衰老CAFs，显著延缓肿瘤复发

3. 表观遗传调控：HDAC抑制剂改变CAFs的染色质开放性，逆转其促转移特性

时空精准调控新范式

最新动物实验证实，在放疗后24-48小时这个"SASP启动窗口期"给予CAFs靶向药物，可使肺转移灶减少83%。而通过PET-CT示踪FAP⁺ CAFs的动态分布，能实现放疗靶区的自适应调整。这种时空精准干预策略，正在头颈鳞癌（HNSCC）和胰腺癌（PDAC）的临床试验中验证。

未解之谜与未来方向

尽管CAFs靶向治疗前景广阔，其复杂性仍带来挑战：如何区分不同亚型的辐射响应差异？SASP因子的时空分泌规律如何？回答这些问题，需要开发CAFs特异性报告基因小鼠模型，并结合类器官共培养系统。下一代放疗方案或将整合CAFs分子分型指导的个性化剂量雕刻技术。