综述：调节嘌呤能信号通路以改善放疗效果

（编辑推荐）本综述系统阐述了放疗通过释放ATP/NAD等危险信号分子（DAMPs）激活免疫应答的机制，重点探讨了嘌呤能受体（P2X/P2Y）和胞外核苷酸酶（CD39/CD73）在肿瘤免疫微环境中的双重调控作用，为放疗联合免疫治疗提供了新靶点。

　　

放疗诱导的免疫原性机制

放射治疗通过诱导肿瘤细胞释放三磷酸腺苷（ATP）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）等危险相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞（DCs）和细胞毒性T细胞（CTLs）的免疫应答。实验数据显示，电离辐射可使肿瘤局部ATP浓度升高10-100倍，通过嘌呤能受体P2X7激活NLRP3炎症小体，促进白细胞介素-1β（IL-1β）分泌。

嘌呤能通路的双重调控

肿瘤微环境中存在ATP代谢的"悖论"现象：

1. 免疫刺激阶段：胞外ATP通过P2X7受体直接激活CD8⁺T细胞，同时抑制调节性T细胞（Tregs）功能

2. 免疫抑制阶段：胞外核苷酸酶CD39将ATP转化为腺苷一磷酸（AMP），经CD73进一步降解为免疫抑制分子腺苷（ADO），其与A2A受体结合可导致T细胞耗竭

靶向干预策略

临床前研究表明：

• CD73抑制剂AB680联合放疗可使小鼠肿瘤完全缓解率提升40%

• P2X7激动剂BzATP可逆转放疗后的免疫逃逸现象

• NAD⁺前体NR（烟酰胺核糖）能增强放疗诱导的DNA损伤修复

临床转化挑战

当前面临三大瓶颈：

1. 不同肿瘤类型中CD39/CD73表达存在显著异质性（如乳腺癌vs结直肠癌）

2. 放疗剂量与免疫效应呈"钟形曲线"关系，4-8Gy范围最易诱发免疫原性细胞死亡（ICD）

3. 全身性阻断嘌呤能通路可能引发自身免疫副作用

该领域研究为开发新型放疗增敏剂提供了理论依据，未来需通过多组学分析进一步明确生物标志物。