综述：调节氧化还原生物学以改善放射治疗反应

（编辑推荐）本综述深入探讨肿瘤细胞通过活性氧（ROS）动态平衡实现放疗抵抗的机制，提出靶向氧化还原信号通路（如NRF2、GPX4）可逆转放射抵抗，为增强放疗敏感性提供新策略。重点解析了缺氧微环境与抗氧化系统（GSH/Trx）的协同作用机制，具有重要临床转化价值。

　　

肿瘤细胞的氧化还原悖论

放疗通过诱发活性氧（ROS）导致DNA损伤发挥疗效，但肿瘤细胞却展现出独特的氧化还原适应能力：一方面依赖高水平ROS维持增殖信号（如MAPK通路激活），另一方面通过上调谷胱甘肽（GSH）、硫氧还蛋白（Trx）等抗氧化系统实现自我防护。这种动态平衡使肿瘤在氧化应激中存活，却成为放疗抵抗的关键因素。

缺氧微环境的双重挑战

实体瘤中普遍存在的缺氧区域通过HIF-1α介导的代谢重编程加剧放疗抵抗：①直接降低辐射诱导的ROS产生效率（氧效应比OER达2.5-3倍）；②激活NRF2-KEAP1通路增强抗氧化酶表达。研究显示，缺氧条件下GPX4⁺肿瘤细胞对放疗的抵抗性提升4-6倍。

靶向干预策略进展

• 抗氧化抑制剂：BSO阻断GSH合成使肿瘤ROS阈值降低50%，II期临床显示联合放疗可使头颈鳞癌客观缓解率（ORR）提升至68%

• 促氧化疗法：β-拉帕醌通过NOX4诱导ROS爆发，与放疗产生合成致死效应

• 缺氧调控：Evofosfamide在缺氧区特异性释放细胞毒素，使胰腺癌放疗局部控制率提高40%

临床转化前景

新型纳米递送系统（如MnO₂纳米粒）可同时缓解缺氧并消耗GSH，在胶质瘤模型中使放射敏感性增强3.1倍。目前共有17项靶向氧化还原的放疗增敏剂进入临床评估阶段，其中ATN-224（超氧化物歧化酶抑制剂）已进展至III期试验。