跨组织转录组关联研究揭示脓毒症易感新基因ZCCHC4/PDGFB/ATG4B的致病机制

来自全球的研究人员针对脓毒症(Sepsis)这一威胁生命的宿主感染应答失调综合征，通过整合GWAS与TWAS分析方法，利用UTMOST平台结合GTEx v8多组织转录组数据，鉴定出ZCCHC4、PDGFB、C18orf54和ATG4B四个关键易感基因。采用FUSION/FOCUS/MAGMA验证体系，结合贝叶斯共定位(Bayesian colocalization)和双样本孟德尔随机化(Two-sample MR)，证实这些基因通过炎症-自噬通路调控脓毒症发病，为靶向治疗提供新方向。

　　

这项突破性研究采用跨组织转录组关联分析(TWAS)技术，深度解析脓毒症(Sepsis)的遗传密码。科研团队巧妙融合全基因组关联研究(GWAS)数据和基因型-组织表达(GTEx v8)数据库，通过UTMOST算法搭建多组织分析框架。

在方法学上，研究构建了三维验证体系：FUSION进行基因定位，FOCUS实施精细映射，MAGMA完成通路注释。令人振奋的是，ZCCHC4（锌指蛋白）、PDGFB（血小板衍生生长因子）、神秘基因C18orf54以及自噬关键调控因子ATG4B_{(Autophagy Related 4B)}在跨组织分析中脱颖而出。双样本孟德尔随机化(Two-sample MR)如同遗传学的"自然随机试验"，确证这些基因的表达量变化会直接引发脓毒症风险波动。

贝叶斯共定位分析则像精准的分子探针，锁定那些既能改变基因表达(eQTLs)又影响疾病风险的"双面"遗传变异。这些基因座如同细胞内的精密开关，通过调控炎症风暴和自噬平衡这两大核心通路，左右着脓毒症的疾病进程。

该研究不仅绘制了脓毒症遗传易感性的多维图谱，更揭示了可干预的分子靶点。特别是ATG4B的发现，将自噬机制与脓毒症发病直接关联，为开发调节宿主免疫反应的新型疗法开辟了道路。这些发现如同点亮了脓毒症治疗迷宫的指路灯，为破解这一临床难题提供了遗传学钥匙。