综述：运动在动脉粥样硬化中的有益作用及其潜在机制

这篇综述系统阐述了运动通过调节外泌体因子（exerkines）、脂肪组织褐变（browning）、肾素-血管紧张素系统（RAS）、代谢产物（如α-KG/lactate/Lac-Phe）、肠道菌群、细胞死亡途径（ferroptosis/cuproptosis/pyroptosis/apoptosis）、microRNAs、神经系统和免疫功能等多通路机制，改善血脂代谢、抑制炎症反应并增强斑块稳定性，为动脉粥样硬化（AS）的非药物干预提供科学依据。

　　

运动在动脉粥样硬化中的多维防护机制

1 引言

动脉粥样硬化作为全球健康负担，其病理核心是低密度脂蛋白（LDL）氧化、内皮炎症及泡沫细胞形成。与传统药物不同，运动通过多靶点调控成为极具潜力的干预策略。临床数据显示，规律运动可降低颈动脉内膜中层厚度（CIMT），而动物实验证实运动能减少ApoE^?/?小鼠斑块脂质核心并增加胶原含量。

2 运动介导的分子机制

2.1 外泌体因子的调控

运动显著提升鸢尾素（irisin）、脂联素（adiponectin）等保护性因子水平。例如，irisin通过AMPK/SREBP2通路抑制PCSK9表达，而adiponectin通过AMPKα1/α2增强一氧化氮（NO）生物利用度。相反，运动降低促炎因子TNFα和瘦素（leptin），后者通过抑制JAK/STAT通路减轻血管损伤。

2.2 脂肪组织褐变

运动诱导白色脂肪组织（WAT）褐变为产热型米色脂肪，上调解偶联蛋白1（UCP1）和PGC-1α。动物实验中，8周跑台训练使肥胖大鼠胸周脂肪（tPVAT）UCP1表达增加，通过BMP4/p38/MAPK通路改善血管功能。

2.3 RAS系统再平衡

运动抑制经典ACE/Ang II/AT1R轴，激活保护性ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴。32周高脂饮食大鼠经运动干预后，心脏AT1R表达下降，而Ang-(1-7)水平上升，缓解血管收缩和氧化应激。

2.4 代谢产物的作用

• α-KG：抗阻运动提升α-KG水平，通过ERK/Nrf2通路减轻内皮氧化损伤。

• 乳酸：运动后乳酸通过GPR81激活ERK5/KLF2通路，抑制VCAM-1表达；其赖氨酸乳酰化修饰（Mecp2-K271）还能阻断EGFR/MAPK炎症信号。

• Lac-Phe：运动促进巨噬细胞合成这种食欲抑制代谢物，CNDP2酶缺陷小鼠实验证实其改善糖代谢的作用。

2.5 肠道菌群重塑

12周耐力运动降低动脉粥样硬化小鼠肠道中促炎的变形菌门（Proteobacteria），增加产短链脂肪酸（SCFA）的Rikenellaceae，通过TLR4/MyD88通路抑制全身炎症。

3 细胞死亡与免疫调控

运动抑制多种程序性死亡：

• 铁死亡：激活AMPKα2减少脂质过氧化，GPX4/SLC7A11通路起关键作用。

• 铜死亡：运动上调谷氨酰胺酶（GLS）生成GSH，中和铜离子毒性。

• 细胞焦亡：下调NEAT1表达，阻断NLRP3/GSDMD通路。

免疫方面，运动促进调节性T细胞（Tregs）分泌IL-10，同时抑制B2细胞产生TNFα，优化免疫微环境。

4 协同干预策略

间歇性 fasting（IF）联合有氧运动可显著降低LDL-C，而地中海饮食结合运动更能改善内皮祖细胞（EPCs）功能。Meta分析指出，6个月以上中强度有氧运动对CIMT改善最显著。

5 讨论与展望

尽管运动对早期斑块逆转效果更显著，但晚期干预仍能缩小斑块体积。未来需探索运动诱导的Lac-Phe、m6A修饰（如METTL14下调）等新机制，并开发个体化运动处方。值得注意的是，终身高强度耐力运动员可能存在冠状动脉非钙化斑块增加的风险，提示运动剂量需精准把控。