学龄前自闭症谱系障碍儿童功能梯度与动态功能连接的性别差异研究

这篇研究通过功能梯度分析和动态功能连接(dFC)技术，首次系统揭示了2-6岁自闭症谱系障碍(ASD)患儿脑网络多尺度重组的性别差异特征。研究发现男性ASD患儿在背侧注意网络(DAN)、边缘系统(LIM)等7个脑网络呈现广泛梯度异常，而女性患儿异常主要集中于默认模式网络(DMN)；动态分析显示男性在状态1呈现增强的扣带回-楔前叶连接，机器学习进一步鉴定出左顶下小叶(男性)和左中央前回(女性)作为关键鉴别脑区，为ASD早期神经影像诊断提供了性别特异性生物标志物。

　　

引言

自闭症谱系障碍(ASD)作为神经发育性疾病，其4:1的男女患病比例提示潜在性别特异性神经机制。学龄前期(2-6岁)是突触修剪和脑网络分化的关键窗口期，但既往研究多聚焦学龄期患者。本研究创新性地整合功能梯度（量化脑区层级整合）和动态功能连接(dFC)（捕捉时间动态协调），首次在学龄前ASD群体中探索性别差异的神经基础。

方法

54名ASD患儿(男40/女14)和44名典型发育(TD)儿童接受3.0T磁共振扫描。采用Yeo模板划分7大网络，通过扩散映射嵌入算法计算功能梯度，滑动窗口(50TR)分析dFC，并应用支持向量机(SVM)等机器学习模型评估特征鉴别力。

结果

功能梯度性别差异

男性ASD患儿呈现多网络广泛异常：

1. 初级梯度：DAN左顶下小叶(含缘上回、角回)值降低，右颞极值增高；LIM右颞上回值增高

2. 次级梯度：感觉运动网络(SMN)左旁中央小叶值降低，右中央前回值增高

3. 三级梯度：仅视觉网络(VIS)左枕上回异常

女性患儿异常较局限：

• DMN左额上回内侧值降低，右额中回眶部值增高

• SMN左中央前回(三级梯度)值增高，与男性呈现相反变化模式

动态功能连接特征

K均值聚类识别4种状态：

• 男性ASD在状态1(占比37.84%)表现扣带回-楔前叶连接增强，停留时间延长

• 女性在状态4(占比17.02%)呈现动态灵活性下降

机器学习鉴别

• 男性最佳特征：DAN左顶下小叶(梯度1)，AUC达90.18%

• 女性最佳特征：SMN左中央前回(梯度3)，AUC为86.61%

临床相关性

男性LIM右颞上回梯度值与年龄(r=0.350)和病程(r=0.431)正相关；SMN左旁中央小叶梯度值与儿童自闭症评定量表(CARS)评分(r=0.411)正相关。

讨论

研究发现右扣带回中部分别在梯度分析和dFC中均异常，可能是ASD跨网络整合的核心节点。男性广泛的一/二级梯度异常支持"极端男性脑"理论，反映感觉运动-注意网络整合障碍；女性局限的三级梯度异常符合"女性保护效应"，可能通过增强局部加工代偿社会认知缺陷。状态1的dFC增强提示ASD存在"动态僵化"，与预测编码理论中更新障碍的假说一致。

局限性与展望

使用成人模板可能影响儿童脑区配准，部分患儿需镇静剂可能干扰BOLD信号。未来需建立儿童专用模板，扩大样本验证性别特异性生物标志物的稳定性。

结论

该研究首次揭示学龄前ASD患儿脑功能梯度与动态连接的性别差异模式，为理解ASD神经机制异质性提供新视角，左顶下小叶和左中央前回可作为性别特异性早期鉴别靶点。