地塞米松对绵羊胎盘糖皮质激素及凋亡通路的性别特异性调控机制研究

（编辑推荐）本研究揭示产前糖皮质激素治疗（ACS）中倍他米松（betamethasone）通过调控胎盘糖皮质激素受体（GR）亚型表达，诱导性别特异性分子应答：雌性胎盘凋亡通路显著激活（GRαC↑/BCL2↓/BAX↑），伴随扩散屏障增厚；两性均出现血管生成因子（ANGPT2/VEGFR1-2）上调及增殖抑制（KI67/PCNA↓）。为优化ACS临床应用提供重要性别差异化依据。

　　

引言

胎盘作为母胎界面的关键器官，其功能受糖皮质激素信号严格调控。临床常用的产前糖皮质激素治疗（ACS）虽能降低早产儿肺部疾病风险，但胎盘作为GR表达丰富的靶器官，其性别特异性响应机制尚不明确。绵羊胎盘与人类具有相似的GR亚型表达谱，是研究该问题的理想模型。

方法

实验采用妊娠138天（足月150天）的梅里诺绵羊，随机接受生理盐水或倍他米松（11.6 mg，间隔24小时两次肌注）处理，48小时后剖宫产获取胎盘组织。通过LC-MS/MS检测糖皮质激素浓度，结合Western blot（检测GRαA/GRβ/GRαC等6种亚型）、qPCR（38个功能基因）和免疫组化（cleaved caspase-3）等多维度分析。

结果

血管生成与生长调控：

• 倍他米松显著上调ANGPT2（2.1倍）、PGF（1.8倍）和VEGFR1/2（p<0.01），但下调增殖标记物KI67（-42%）和PCNA（-35%），该效应无性别差异。

• IGF2表达升高而FGF降低，提示生长调控通路重编程。

胎盘结构变化：

• 雌性胎盘出现特异性扩散屏障增厚（4.2→5.7 μm，p=0.003），而雄性无此变化。

• 雄性胎盘母体上皮体积密度（Vd）天然高于雌性（1.94 vs 1.08，p=0.046）。

糖皮质激素代谢：

• 胎盘皮质醇降低60%（p<0.01），皮质酮/皮质醇比值升高，但HSD11B1/2 mRNA无变化。

• 雄性生理盐水组皮质醇浓度显著高于雌性（交互作用p=0.013）。

GR亚型表达：

• 雌性特异性上调胞浆GRαC（2.3倍）、GR-P（1.9倍）和GRαD（1.7倍），核定位亚型无变化。

• GRαC作为促凋亡亚型，与雌性凋亡增强表型高度相关。

凋亡与应激通路：

• 雌性胎盘cleaved caspase-3⁺细胞增加1.8倍（p=0.008），伴随BAX上调（1.5倍）和BCL2下调（-30%）。

• 氧化应激标记NOX4在雌性高表达（p<0.05），而抗氧化酶CAT在两性均被诱导。

• ER应激标记EIF2AK3降低（-25%），但DNA损伤因子TP53在雌性持续高表达。

讨论

研究发现48小时倍他米松暴露即可引发深度胎盘分子重编程。雌性胎盘通过GRαC亚型优势表达，建立"高敏感性-高损伤"模式：一方面增强血管生成补偿功能，另一方面激活p53-BAX-caspase凋亡级联。这种性别二态性可能与雌性胎儿的生存优先策略有关——在应激状态下优先保障氧气输送（血管生成上调），但以加速胎盘衰老（凋亡增强）为代价。值得注意的是，扩散屏障增厚仅见于雌性，这可能是导致临床观察到雌性胎儿更易发生ACS相关生长受限的结构基础。

创新意义

首次在大型动物模型揭示：

1. GR亚型表达谱的性别差异是ACS效应异质性的关键决定因素

2. 雌性胎盘存在"促血管生成-促凋亡"双通路激活的独特适应模式

3. 为开发性别定制化ACS方案提供分子靶点（如GRαC抑制剂联用）