综述：IgG4相关性疾病：新型遗传变异、免疫细胞亚群及治疗靶点的研究进展

（编辑推荐）本综述系统梳理了IgG4相关性疾病(IgG4-RD)的最新研究进展，重点探讨了该病的遗传易感性（如HLA-DRB1变异）、特征性免疫细胞亚群（CD4+CTLs、Tfh2细胞）及新兴治疗靶点（CD19/BAFF通路）。文章整合了临床表型分型、诊断标准更新（ACR/EULAR评分）和靶向治疗突破（如inebilizumab的III期试验），为理解这一系统性纤维炎症性疾病的发病机制和精准诊疗提供了重要参考。

　　

IgG4相关性疾病：从分子机制到临床突破

1 引言

IgG4作为人类含量最低的IgG亚型（仅占4%-5%），其独特的生物学特性包括形成半分子结构和Fab-arm交换能力，使其在过敏和自身免疫病理中扮演双重角色。IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一种以IgG4⁺浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为特征的系统性疾病，可累及胰腺、胆管、唾液腺等多器官。

1.1 临床特征与分型

该病好发于50-70岁男性（男女比例>2:1），临床分为4种表型：胰胆病变（Group 1）、腹膜后纤维化/主动脉炎（Group 2）、头颈部病变（Group 3）和伴全身病变的Mikulicz病（Group 4）。值得注意的是，儿童患者更常累及浅表器官（如眼部），且无性别偏好。

1.2 诊断挑战

三大诊断标准（Umehara、Okazaki和ACR/EULAR）各有侧重，其中Umehara标准敏感性最高。血清IgG4>135 mg/dL和IgG4⁺/IgG>40%的组织病理学特征是核心指标，但约30%患者血清IgG4水平正常，需结合影像学（如PET-CT显示¹⁸F-FDG高摄取）和活检综合判断。

2 发病机制新认知

2.1 遗传易感性

GWAS研究揭示HLA-DRB1 * 09:01-DQB1 * 03:03单倍型与疾病严重度相关，而非HLA基因如FGFBP2缺失突变、IKZF1^R183H（增强T细胞活化）和TNIP1^Q333P（促进B细胞异常增殖）等变异也被证实参与发病。

2.2 免疫细胞网络

• CD4⁺细胞毒性T细胞(CTLs)：通过分泌穿孔素和颗粒酶B直接损伤组织，其表面SLAMF7⁺标志物可作为治疗靶点

• Tfh2细胞：BATF⁺亚群通过IL-4/IL-21驱动B细胞向IgG4类别转换

• ILC2-嗜酸性粒细胞轴：IL-33/ST2通路激活导致组织嗜酸性粒细胞浸润和M2型巨噬细胞极化

3 治疗策略革新

3.1 传统疗法局限

糖皮质激素诱导缓解率达97%，但40%患者出现复发。免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）可减少激素用量，但疗效证据有限。

3.2 靶向治疗突破

• B细胞耗竭：抗CD19单抗inebilizumab（2024年FDA批准）使疾病复发风险降低87%

• 细胞因子阻断：JAK抑制剂（托法替布）和IL-4Rα拮抗剂（dupilumab）在难治性病例中显示潜力

• 联合策略：CD38靶向药daratumumab联合来那度胺对RTX耐药患者有效

4 未来展望

亟待解决的核心问题包括：① 建立人源化小鼠模型（如Lat^Y136F突变鼠）模拟疾病进程；② 开发特异性生物标志物（如galectin-3自身抗体）；③ 探索微生物组（如Megasphaera菌属）与免疫失调的因果关系。多组学技术和空间转录组学将为揭示器官特异性发病机制提供新视角。