综述：从基因组到老年科学：DNA损伤如何影响系统性衰退

这篇综述深入探讨了持续性DNA损伤如何通过激活细胞质感知通路（如cGAS-STING）和分泌程序（如SASP），驱动炎症反应、代谢紊乱及组织退化，最终导致衰老相关系统性衰退。文章重点解析了核DNA损伤向胞质信号的转化机制，并提出了靶向干预策略（如senolytics、EV调控）以延缓衰老进程。

　　

从基因组到老年科学：DNA损伤如何塑造系统性衰退

1 引言

基因组不稳定性是衰老和早发性衰老相关疾病的驱动因素。DNA损伤不仅触发经典的核内DNA损伤应答（DDR），还能通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）、炎症因子和细胞外囊泡（EVs），重塑免疫稳态和代谢平衡。这些反应短期内可能支持组织修复，但长期激活将导致慢性炎症和系统性功能衰退。

2 经典核内DNA损伤应答

DNA修复机制如碱基切除修复（BER）、同源重组（HR）等可纠正各类DNA损伤。然而，持续损伤会引发细胞凋亡或衰老（senescence），后者通过分泌表型（SASP）影响微环境。值得注意的是，DDR与代谢调控、氧化还原平衡等通路交叉对话，共同决定细胞命运。

3 从核损伤到胞质应答

3.1 核DNA损伤驱动的胞质DNA释放

未修复的DNA损伤导致核膜不稳定，形成易破裂的微核（micronuclei）和胞质染色质片段（CCFs）。转录压力（如R-loop积累）和逆转录转座子激活进一步增加胞质核酸负荷，而线粒体DNA（mtDNA）泄漏加剧了这一过程。

3.2 损伤相关核酸的胞质感知

胞质双链DNA（dsDNA）被cGAS识别后合成cGAMP，激活STING-TBK1-IRF3/NF-κB轴，诱发I型干扰素反应。不同结构的核酸（如Z-DNA、RNA:DNA杂交体）可分别被AIM2、ZBP1等传感器捕获，触发炎症小体或干扰素信号。

3.3 DNA损伤诱导的细胞器应激

DDR通过ROS和PARP1过度活化干扰内质网（ER）稳态，引发未折叠蛋白反应（UPR）。DNA-PK磷酸化高尔基体蛋白GOLPH3导致其碎片化，而溶酶体膜透化释放组织蛋白酶，加剧炎症信号放大。

4 DNA损伤诱导的分泌程序

4.1 DAMPs介导的应激信号

HMGB1、ATP等DAMPs通过TLR4、P2X7受体激活免疫细胞；端粒重复RNA（TERRA）则通过MAVS通路独立触发干扰素反应。

4.2 SASP驱动炎症与组织功能障碍

衰老细胞分泌IL-6、MMPs等因子，通过旁效应（bystander effect）传播衰老表型。NF-κB和C/EBPβ是SASP的关键转录调控因子，而线粒体ROS维持其持续激活。

4.3 EVs的系统性信号传递

EVs携带DNA片段（如氧化mtDNA）、miR-21等，通过血液循环影响远端组织。例如，修复缺陷巨噬细胞的EVs可重编程代谢组织，导致胰岛素抵抗和低度炎症。

5 系统性DDR信号的后果

慢性cGAS-STING激活导致免疫衰老（myeloid skewing），而SASP因子破坏干细胞微环境。代谢方面，NAD⁺耗竭和线粒体功能障碍形成恶性循环，加速组织退化。

6 靶向干预策略

6.1 炎症介质调控

小分子抑制剂（如H-151靶向STING）或senomorphics（如雷帕霉素）可减轻炎症，同时保留免疫监视功能。

6.2 EV工程

抑制nSMase2减少致病性EV释放，而NAMPT富集EVs能恢复组织NAD⁺水平，改善衰老表型。

6.3 稳态重建

Senolytics（如达沙替尼+槲皮素组合）清除衰老细胞，NAD⁺前体（NR/NMN）和尿石素A（mitophagy激活剂）协同恢复代谢平衡。

7 结语

DNA损伤的系统性效应重新定义了衰老机制——不仅是分子损伤的累积，更是细胞间通讯网络的崩溃。未来治疗需精准编辑损伤信号，在修复与再生间取得平衡。