新型1,4-二酮哌嗪类GABA激动剂的设计合成、生物评价及计算研究

研究人员设计合成了一系列新型1,1-二取代环己烷衍生物（7a-e、8a-e、9a-e），通过MES和PTZ癫痫模型筛选发现化合物7c、8c、8d、9a具有显著抗惊厥活性且无神经毒性。其中8c活性优于苯巴比妥，机制研究揭示其通过激活Nrf2-ARE通路、调节氧化应激及提升GABA水平（PTZ使GABA降低61%）发挥神经保护作用。分子对接显示化合物与GABAA受体结合良好，计算机预测显示多数化合物具备良好口服生物利用度和血脑屏障穿透性，为新型抗癫痫药物开发提供重要线索。

　　

这项研究开创性地构建了15种1,1-二取代环己烷衍生物（7a-e、8a-e、9a-e），通过最大电休克（MES）和戊四氮（PTZ）诱导的癫痫模型进行双重验证，发现7c、8c、8d和9a四个化合物展现出惊人的抗惊厥效果，且完全规避了传统抗癫痫药物的神经毒性副作用。定量分析阶段，8c化合物表现尤为亮眼，其药效甚至碾压老牌药物苯巴比妥。

深入机制研究发现，这些"智能分子"能精准激活细胞防御系统——核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（Nrf2-ARE）信号通路，有效调控氧化应激风暴。更令人振奋的是，它们像"神经修复师"一样，能将PTZ引发的γ-氨基丁酸（GABA）水平暴跌（骤降61%）逆转至正常范围，显著增强GABA能神经传递。

计算机模拟显示这些化合物与GABA_A受体结合时如同"钥匙配锁"，完美嵌入活性位点。预测模型还显示它们具备优秀的"闯关能力"——既能顺利穿越血脑屏障（BBB），又保持良好口服生物利用度。这项研究为抗癫痫药物研发提供了"多靶点精准打击"的新范式，其分子骨架堪称未来药物优化的"黄金模板"。