单细胞与批量RNA测序联合分析揭示肝脏缺血再灌注损伤中细胞衰老相关标志物及潜在治疗药物

来自多机构的研究人员通过整合分析76例肝缺血再灌注损伤(IRI)患者和80例对照者的批量RNA测序(RNA-seq)数据，结合小鼠模型的4998个免疫细胞单细胞RNA测序(scRNA-seq)，鉴定出19个细胞衰老相关差异基因(DEG-CSRGs)，发现巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞在IRI中的核心作用。研究预测氟西汀(FLX)为潜在治疗药物，并通过分子对接、动物实验(n=5)和细胞实验(qPCR:n=6;Western blot:n=3)验证其通过抑制细胞衰老因子减轻肝损伤的效果，为临床治疗提供新靶点。

　　

这项突破性研究通过创新性地整合批量RNA测序(RNA-seq)和单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，深入解析了肝脏缺血再灌注损伤(IRI)的分子机制。科研人员从基因表达数据库(GEO)中挖掘了76例IRI患者和80例正常对照的肝组织数据，在866个细胞衰老相关基因(CSRGs)中精准锁定19个关键差异表达基因(DEG-CSRGs)，其中转录因子JUN、FOS和ATF3等枢纽基因尤为突出。

令人振奋的是，对小鼠IRI模型中4998个免疫细胞的单细胞解析犹如打开"细胞万花筒"，清晰展现出巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞在损伤过程中的"主力军"地位。这些细胞不仅高表达枢纽基因，还通过伪时间轨迹分析展现出动态转变特征，细胞间通讯网络更揭示了它们协同作战的分子对话机制。

基于这些发现，研究团队运用人工智能预测抗抑郁药氟西汀(FLX)可能成为"分子刹车"，计算机模拟显示其与枢纽基因具有优异结合特性。后续实验完美验证了这一猜想：在动物模型(n=5)和RAW264.7巨噬细胞实验(qPCR:n=6；Western blot:n=3)中，FLX像精准的"基因开关"般显著抑制衰老相关因子，有效减轻肝损伤。这项研究为临床治疗提供了新的靶点选择和药物重定位策略。