新型单胺三重再摄取抑制剂CSTI-500首次人体研究：安全性、药代动力学及纹状体SERT/DAT占据率的剂量递增评估

本研究针对抑郁症等复杂精神疾病治疗中单靶点药物的局限性，开发了新型单胺三重再摄取抑制剂（TRI）CSTI-500。通过随机双盲剂量递增试验（0.5-150 mg）和开放标签PET研究（100 mg），证实该药物具有优异的安全性（最大耐受剂量100 mg）、长效药代特性（半衰期44-50小时）及显著纹状体5-羟色胺转运体（SERT）占据率（72%@4-6h），为下丘脑功能障碍相关肥胖等适应症开发奠定基础。

　　

在精神疾病治疗领域，传统"单靶点"药物常面临疗效不足或副作用明显的困境。以抑郁症为例，约三分之一患者对现有抗抑郁药无反应，而多药联用又带来复杂的药代动力学问题。这种背景下，能同时调节5-羟色胺（SERT）、去甲肾上腺素（NET）和多巴胺（DAT）转运体的三重再摄取抑制剂（TRI）成为研究热点，但如何平衡三者抑制比例成为关键挑战。

来自瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University）和GE Healthcare的研究团队在《Psychopharmacology》发表了CSTI-500的首次人体研究。这项两阶段临床试验创新性地结合了经典剂量递增设计与前沿神经影像技术：第一阶段采用双盲随机设计评估0.5-150 mg单次给药的安全性，第二阶段通过¹¹C标记PET示踪剂定量分析纹状体SERT/DAT占据率。研究采用¹¹C MADAM（SERT）和¹¹C PE2I（DAT）两种高选择性配体，在9名健康志愿者中完成基线及给药后动态扫描。

研究结果显示CSTI-500展现出理想的"5-羟色胺优先"特性：100 mg单次给药后，纹状体SERT占据率峰值为72%（4-6小时），显著高于DAT的36%。药代动力学显示其半衰期长达44-50小时，支持每日一次给药方案。安全性方面，150 mg组出现心率加快（10-15次/分钟）和胃肠道反应，确定100 mg为最大耐受剂量。特别值得注意的是，DAT占据高峰出现在给药后9小时，晚于血药浓度峰值（1-2小时），这种延迟效应为给药方案优化提供了重要依据。

在讨论部分，研究者将CSTI-500与同类药物进行横向比较：不同于GSK372475等因过度DAT抑制导致心血管风险的失败案例，CSTI-500通过适度的DAT/NET抑制（预计30-40%）实现了安全性平衡。其长效特性既可维持稳态药物浓度，又能降低撤药反应风险。基于Prader-Willi综合征患者同时存在食欲亢进和情绪障碍的病理特征，研究者建议将下丘脑功能障碍相关肥胖作为重点开发方向——这与Tesomet（tesofensine复方制剂）的临床数据形成战略呼应。

这项研究的创新价值体现在三方面：首次完整描绘TRI类药物的动态占据特征；建立PET生物标志物与临床剂量的桥梁；为复杂精神疾病的"多靶点协同"治疗提供范例。后续研究需在患者群体中验证这些发现，并探索NET占据率的精准量化方法。随着新型PET示踪剂的发展，这种"影像引导"的药物开发模式有望重塑神经精神药理学研究范式。