综述：腺苷受体与急性肾损伤：未来治疗展望

这篇综述深入探讨了腺苷（Adenosine）及其四种G蛋白偶联受体（A1/A2A/A2B/A3）在急性肾损伤（AKI）中的双重调控作用，提出靶向受体激动（A1/A2A）或拮抗（A3）联合腺苷降解酶（ADA/ADK）抑制的创新治疗策略，为COVID-19相关AKI等病理场景提供新思路。

　　

腺苷受体的双面舞：解码急性肾损伤的分子探戈

Abstract

作为内源性"危险信号分子"，腺苷通过A1/A2_A/A2_B/A3受体构成的精密网络调控急性肾损伤（AKI）进程。最新研究揭示，这种嘌呤核苷酸不仅是能量代谢产物，更是微环境应激的"分子晴雨表"，其浓度在缺血、缺氧或炎症状态下可骤升100倍。

受体角色的光谱效应

A1受体如同肾脏的"节能卫士"，通过激活Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶，降低肾小管上皮细胞代谢需求，在缺血预处理中展现保护作用。与之互补，A2_A受体则扮演"炎症调解员"，其Gs蛋白偶联机制能升高cAMP水平，既扩张入球小动脉改善灌注，又抑制中性粒细胞CD11b/CD18整合素表达，阻断白细胞-内皮细胞黏附级联反应。

A2_B受体在缺氧条件下表现尤为突出，其低亲和力特性使之成为组织氧分压的"分子传感器"。最新动物模型显示，肾脏特异性敲除A2_B受体可导致血管内皮生长因子（VEGF）分泌减少40%，加剧微循环障碍。而争议最大的A3受体则被证实通过激活p38 MAPK通路促进肾小管细胞凋亡，在顺铂诱导的AKI模型中，其拮抗剂IB-MECA可使肾功能指标改善达57%。

COVID-19带来的新认知

2023年《Nature Reviews Nephrology》研究指出，SARS-CoV-2刺突蛋白可下调肾组织A2_A受体表达，这解释了为何COVID-19相关AKI对传统治疗反应不佳。而令人意外的是，A1受体在病毒性AKI中呈现"双相调控"——早期激活减轻细胞水肿，但持续激活反而促进纤维化进展。

治疗策略的精准交响

当前临床前研究聚焦三大方向：

1. 变构调节：如A2_A受体变构剂LUF6000，可在炎症部位选择性增强受体活性

2. 酶靶点协同：腺苷脱氨酶（ADA）抑制剂喷司他汀与A2_A激动剂regadenoson联用，使缺血再灌注模型存活率提升至82%

3. 时空特异性给药：纳米载体包裹的A3拮抗剂MRS1523在近端小管特异性释放，将肝毒性降低90%

未来挑战在于解决受体亚型间的"对话效应"，如A2_A激活可能反馈性抑制A1功能。随着冷冻电镜解析出A2_B受体的2.8?三维结构，基于结构的精准药物设计正打开新局面。