组蛋白乳酸化修饰驱动的AURKB-HNRNPM-PSAT1轴促进结直肠癌进展的机制研究

本研究针对AURKB抑制剂临床疗效不佳的困境，揭示了组蛋白H3K18乳酸化(H3K18la)通过表观遗传激活AURKB转录，进而以激酶非依赖性方式与HNRNPM互作稳定PSAT1 mRNA的创新机制。研究人员综合运用单细胞测序、染色质免疫共沉淀和蛋白质互作网络分析等技术，首次阐明AURKB通过干扰HNRNPM介导的mRNA降解通路促进丝氨酸生物合成，为结直肠癌治疗提供了PROTAC降解和代谢干预等新策略。

　　

在结直肠癌治疗领域，Aurora激酶B(AURKB)作为经典的有丝分裂调控因子，其抑制剂在临床试验中屡遭滑铁卢。这种尴尬局面背后，可能隐藏着未被认知的激酶非依赖性致癌机制。上海交通大学医学院附属第九人民医院消化疾病研究中心的研究团队通过多组学联分析，揭开了AURKB促进肿瘤进展的全新机制，相关成果发表在《Journal of Experimental》上。

研究采用TCGA和GEO数据库挖掘结合加权基因共表达网络分析(WGCNA)，锁定AURKB作为关键驱动基因。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)验证其在结直肠癌上皮细胞的特异性高表达，并利用染色质免疫共沉淀(ChIP)-qPCR发现组蛋白H3K18乳酸化修饰直接激活AURKB转录。RNA测序(RNA-seq)筛选出丝氨酸生物合成关键酶PSAT1作为下游效应分子。免疫共沉淀(Co-IP)联合质谱技术鉴定出异质核核糖核蛋白HNRNPM与AURKB的相互作用，并通过RNA免疫沉淀(RIP)和mRNA稳定性实验证实AURKB通过阻断HNRNPM对PSAT1 mRNA的降解作用。

主要研究结果包括：

1. AURKB是结直肠癌进展的潜在驱动基因

   生物信息学分析显示AURKB表达与晚期病理分期和不良预后显著相关。体外实验证实敲低AURKB可抑制细胞增殖并诱导凋亡，Western blot检测到凋亡标志物c-caspase 3表达上调。

2. H3K18la促进AURKB转录

   代谢干预实验发现糖酵解抑制剂(2-DG/Oxamate)降低组蛋白乳酸化水平的同时显著抑制AURKB表达。ChIP-qPCR证实H3K18la特异性富集于AURKB启动子区，乳酸钠(Nala)处理可逆转LDHA/B双敲除导致的AURKB下调。

3. PSAT1是AURKB的关键下游靶点

   RNA-seq和GSEA分析揭示AURKB缺失导致丝氨酸/甘氨酸代谢通路显著下调。值得注意的是，激酶失活突变体(K106R)仍能恢复PSAT1表达，表明该调控不依赖激酶活性。临床样本检测显示AURKB与PSAT1表达呈强正相关(R=0.61)。

4. AURKB-HNRNPM互作稳定PSAT1 mRNA

   质谱鉴定和分子对接模拟(-22.8 kcal/mol结合能)证实AURKB C端结构域(252-344aa)与HNRNPM直接结合。RIP-qPCR显示AURKB过表达使HNRNPM与PSAT1 mRNA结合效率降低47%，延长PSAT1半衰期2.3倍。

5. PSAT1介导AURKB的促癌功能

   回复实验证明PSAT1过表达可挽救AURKB敲低导致的增殖抑制和凋亡增加。裸鼠成瘤实验显示PSAT1使肿瘤体积恢复率达82%，IHC检测到Ki67和c-caspase 3表达相应逆转。

该研究突破性地揭示了AURKB通过"组蛋白乳酸化-AURKB-HNRNPM-PSAT1"轴促进结直肠癌进展的分子机制，其激酶非依赖性功能为临床耐药提供了合理解释。研究发现不仅拓展了对表观代谢调控的认识，更提出了靶向AURKB蛋白降解或干预PSAT1代谢通路的新型治疗策略。特别是PROTAC技术同时靶向AURKB的激酶和非激酶功能，可能成为克服现有抑制剂局限性的突破口，为结直肠癌精准治疗开辟了新方向。