酪氨酸激酶抑制剂停药后慢性髓性白血病患者的临床特征与T细胞受体库特征：ISAC-TFR研究

这篇研究通过回顾性分析57例尝试停用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的慢性髓性白血病（CML）患者，揭示了首次停药后1年无治疗缓解（TFR1）率达67.9%，二次尝试（TFR2）成功率降至31.2%。研究创新性结合T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）库测序，发现维持MR4.5以下分子水平的患者复发风险显著降低（HR=0.099），但未发现特异性T细胞克隆扩增。该成果为CML精准停药策略提供了免疫学依据。

　　

研究背景与目标

慢性髓性白血病（CML）的治疗格局因ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用发生革命性变化，但停药后的复发机制仍是未解难题。ISAC-TFR研究聚焦两大核心问题：多次TKI停药尝试的可行性，以及免疫监视（特别是T细胞和NK细胞）在维持无治疗缓解（TFR）中的作用。

患者队列与临床结局

研究纳入75例费城染色体阳性CML慢性期患者，其中57例完成首次停药（TFR1）。数据显示：

• TFR1的1年、3年和5年生存曲线稳定在63%-68%

• 二次停药（TFR2）的16例患者中，1年成功率骤降至31.2%，且中位复发时间缩短至3.2个月

• 关键发现：停药3个月内维持MR^4.5（<0.0032% IS）水平的患者复发风险降低90%（p=0.033）

分子波动与复发预警

研究首次报道"波动型患者"现象——5例患者短暂失去深度分子缓解（DMR）后自发恢复，与长期维持DMR后复发的患者形成鲜明对比（p=0.036）。这提示DMR丢失的时序特征可作为复发预警指标。

免疫库深度解析

通过高通量测序技术分析14例患者的TCR/BCR库，发现：

1. 年龄相关性：TRA/TRB多样性指数与年龄呈负相关（Simpson指数下降），揭示老年患者免疫衰退的分子基础

2. 克隆特征：虽未发现CML特异性T细胞克隆，但两名TFR患者存在显著倾斜的TCR克隆分布

3. 交叉验证：共享TREM基序（如__GILVT）在TFR与复发组同时出现，暗示潜在共同抗原表位

治疗策略革新

对34例复发患者的挽救治疗显示：

• 94.1%患者通过二代TKI或新型STAMP抑制剂asciminib重获DMR

• 1例T315I突变患者对ponatinib应答迅速，证实三代TKI的突变克服能力

临床启示与展望

本研究确立了MR^4.5动态监测对TFR2的预测价值，同时提出"免疫库年龄校正"新概念。尽管未发现决定性T细胞生物标志物，但为联合免疫调节策略（如CMV特异性T细胞扩增）提供了理论依据。未来需扩大样本验证PR1等白血病相关抗原的特异性应答。

方法论创新点

采用适配体连接介导PCR（AL-PCR）结合454测序技术，显著降低扩增偏倚，首次实现CML停药期TCRα/β链的同步动态追踪。这种技术路径为肿瘤免疫监测研究建立了新范式。