胃肠道感染对免疫检查点抑制剂疗效的影响：增加结肠炎风险并降低治疗效果的机制研究

这篇研究首次揭示了免疫治疗前发生的胃肠道(GI)感染会显著增加免疫介导性结肠炎(IMC)发生率(8.7% vs 5.1%, p=0.002)，并通过多变量Cox分析证实此类感染使免疫检查点抑制剂(ICI)治疗患者的死亡风险增加60%(HR=1.6, 95%CI:1.4-1.8)。研究强调肠道菌群失调(dysbiosis)是影响ICI疗效和毒性的关键因素，为临床预防IMC提供了重要依据。

　　

ABSTRACT

背景

胃肠道(GI)感染常导致或源于肠道菌群失调(dysbiosis)，可能影响免疫检查点抑制剂(ICI)疗效并增加结肠炎等不良反应风险。本研究探讨ICI治疗前GI感染对免疫介导性结肠炎(IMC)发生率、严重程度和生存期的影响。

方法

对2010年1月至2024年2月期间接受ICI治疗后发生IMC的患者进行单中心回顾性分析。根据症状和粪便检测筛查IMC和既往GI感染情况，收集患者人口统计学、IMC和GI感染相关临床数据。

结果

在纳入分析的1132例患者中，34例(3.0%)在ICI治疗前有GI感染。最常见病原体为艰难梭菌(Clostridioides difficile)，主要接受口服抗生素治疗(中位数7-14天)。既往GI感染患者的IMC发生率显著高于无感染患者(8.7% vs. 5.1%, p=0.002)。多变量Cox比例风险生存分析显示，既往GI感染与ICI治疗患者死亡风险增加独立相关(OR=1.6, 95%CI:1.4-1.8; p<0.001)。

1 Introduction

近年来，肠道微生物组因其在癌症治疗反应性和治疗相关毒性发展中的作用而受到越来越多的关注。GI感染可导致并加剧肠道菌群失调，这种微生物失衡状态会降低微生物分类群的多样性，使致病菌胜过共生生物，从而导致感染。肠道菌群失调与ICI疗效降低和免疫相关不良事件(irAE)风险增加相关，其中IMC是最常见需要停止ICI治疗的irAE。

基线微生物组组成可能预测IMC风险，突出了肠道微生物组分析在识别高危患者中的潜力。粪便微生物移植(FMT)已知能为IMC患者提供快速显著的症状缓解。当前美国临床肿瘤学会指南建议，在接受ICI治疗并出现新发腹泻的患者中，除非临床另有指征，否则应在开始抗生素治疗前通过粪便病原体检测排除感染性病因。

2 Methods

2.1 Patient Selection

在德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行回顾性单中心研究，纳入2010年1月1日至2024年2月31日期间接受ICI治疗后发生IMC的患者。根据ICI治疗前3个月内是否发生GI感染将患者分为两组。

2.2 Identification of GI IRAEs and GI Infections

通过粪便感染性检测和炎症标志物检查识别IMC病例。为识别ICI治疗前的GI感染，检索治疗前3个月内所有粪便感染性检测数据。

2.3 Data Collection

收集患者人口统计学信息、临床irAE特征、GI感染相关临床特征以及抗生素治疗数据。

2.4 Primary and Secondary Outcomes

主要结局是ICI治疗前GI感染对下消化道irAE严重程度的影响。次要结局是ICI治疗前GI感染对接受免疫治疗患者总生存期的影响。

3 Results

3.1 Demographics

共纳入1132例IMC患者，其中34例在ICI治疗前有GI感染。中位年龄65岁，男性占58.8%，白人占89.7%。最常用ICI为抗PD1/L1药物(49.1%)，其次为联合治疗(34.2%)和抗CTLA-4药物(16.6%)。

3.2 Characteristics of Pre-ICI GI Infection

34例患者在ICI治疗前发生GI感染，66.7%由艰难梭菌引起，96.9%以腹泻为主要症状。86.2%患者接受口服抗生素治疗。

3.3 IMC Clinical Characteristics

与无感染患者相比，ICI治疗前有GI感染的患者IMC发生率显著更高(8.7% vs. 5.1%, p=0.002)。IMC发生时间在感染组更早(中位1.8 vs. 3.3个月, p=0.051)。感染组FMT使用率更高(14.7% vs. 4.9%, p=0.029)。

3.4 IMC Endoscopic Features

约三分之二患者接受结肠镜检查，两组间内镜或组织学特征无显著差异(p>0.05)。70%患者在末次随访时达到内镜下缓解。

3.5 Survival Analysis

多变量Cox分析显示，ICI治疗前GI感染与更差生存结局相关(HR=1.6, 95%CI:1.4-1.8; p<0.001)。男性性别也与更差生存相关(HR=1.04, 95%CI:1.01-1.1; p=0.023)。

4 Discussion

本研究首次探讨ICI治疗前GI感染对IMC风险和生存的影响。发现既往GI感染与IMC发生率增加和ICI治疗患者死亡风险增加相关。GI感染可能导致长期肠道菌群紊乱，而微生物组重建(如FMT)可有效治疗IMC。

研究局限性包括回顾性设计、依赖医疗记录数据、缺乏微生物组分析等。未来需要进行前瞻性研究以进一步阐明肠道菌群失调与ICI相关毒性间的关联。基线肠道菌群失调可能作为ICI治疗疗效和安全风险的预后标志物。