综述：聚焦多发性硬化症脑内看似正常的白质和灰质：与缓慢进展的关联

这篇综述深入探讨了多发性硬化症（MS）中看似正常的白质（NAWM）和灰质（NAGM）的病理改变，揭示了这些区域在疾病缓慢进展（smoldering progression）中的关键作用。文章系统阐述了髓鞘结构异常、少突胶质细胞功能障碍、小胶质细胞结节形成等特征性改变，并提出了"超越病灶中心论"的新视角，为理解MS进展机制和开发靶向治疗提供了重要依据。

　　

引言

多发性硬化症（MS）作为一种慢性神经炎症和神经退行性疾病，其传统病理特征为中枢神经系统（CNS）中的局灶性脱髓鞘病变。然而，越来越多的证据表明MS的病理生理过程远超经典病灶范围，影响着看似正常的白质（NAWM）和灰质（NAGM）区域。这些区域的微妙改变可能是导致疾病缓慢进展（smoldering-associated worsening, SAW）的关键驱动因素。

髓鞘病理与少突胶质细胞功能障碍

髓鞘结构的完整性对神经信号传导至关重要。在MS的NAWM中，髓鞘呈现多种异常：

• 结节旁区域延长和结节旁Kv1.2通道异位

• 髓鞘内局部脱离形成"髓鞘水疱"（myelin blisters）

• 髓鞘外翻形成"髓鞘小体"（myelinosomes）

这些结构异常伴随着髓鞘生化组成的改变：

• 髓鞘碱性蛋白（MBP）过度瓜氨酸化

• 鞘脂含量增加而磷脂和胆固醇减少

• 脂质过氧化终产物4-羟基壬烯醛（4-HNE）积累

单细胞转录组分析揭示了少突胶质细胞亚群的失衡：成熟亚群（Oligo1）减少而应激反应亚群（Oligo2）增多。值得注意的是，少突胶质细胞可通过非经典途径参与髓鞘修复，这一发现为促进髓鞘再生的治疗策略提供了新思路。

小胶质细胞：髓鞘损伤后的第一反应者

小胶质细胞在NAWM中表现出明显的区域特异性丧失和代谢失调。最显著的特征是形成由4-50个HLA-DR阳性细胞组成的小胶质细胞结节（microglia nodules），这些结节：

• 表达促炎（如TNF）和抗炎（如IL-10）介质

• 产生NADPH氧化酶衍生的活性氧（ROS）

• 常与αB-晶状体蛋白（CRYAB）阳性少突胶质细胞共存

在NAGM中，小胶质细胞呈现不同的激活模式：

• CD68⁺细胞密度增加

• 检查点分子CD200表达减少

• 在脑膜炎症病例中，MHC-II⁺小胶质细胞与神经元胞体相互作用

星形胶质细胞：双刃剑

NAWM和NAGM中的星形胶质细胞表现出内质网应激标志物（如IRE1α和XBP1）的激活。值得注意的是：

• 连接蛋白43（Cx43）表达异常可能导致谷氨酸和ATP释放增加

• β₂-肾上腺素受体耗竭可能影响神经营养因子分泌

• 转化生长因子β3（TGF-β3）上调可能发挥保护作用

神经元损伤：不仅仅是旁观者

NAGM中的神经元损伤表现为多层次的改变：

1. 突触病理：在多个脑区观察到抑制性和兴奋性突触的广泛丢失

2. 轴突起始段（AIS）延长：可能反映神经元兴奋性调节的代偿机制

3. 选择性神经元丢失：特别是CUX2⁺兴奋性神经元和parvalbumin（PV）⁺中间神经元

淋巴细胞：推动NAWM向病灶转化

NAWM中T细胞密度是健康对照的两倍，特别是CD8⁺亚群可能通过分泌细胞毒性因子加剧组织损伤。B细胞衍生的自身抗体（如抗神经束蛋白抗体）也被证实可直接导致髓鞘和轴突损伤。

病理学意义与展望

正常表现组织的改变可能是MS缓慢进展的病理基础。先进的神经影像技术（如TSPO-PET）显示，NAWM中的小胶质细胞密度与临床进展相关。这些发现挑战了传统的"病灶中心论"，强调需要针对弥漫性病理改变的创新治疗策略。

理解NAWM和NAGM的病理机制不仅提供了更全面的疾病认识，也为开发延缓残疾进展的新疗法指明了方向。未来的研究应着重阐明不同脑区细胞类型从稳态向病理状态转变的精确机制，以及这些改变如何最终导致病灶形成和疾病进展。