免疫检查点抑制剂相关不良事件的真实世界研究：发生率、性别差异与临床意义

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗中免疫相关不良事件(irAE)的发生率与特征展开回顾性分析。瑞士卢塞恩州立医院团队通过电子健康记录(EHR)系统，对500例接受CTLA-4/PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者进行多维度评估，发现43.2%患者出现≥1次irAE（女性47.4% vs 男性40.5%），其中13.6%为≥3级严重事件。研究首次在真实世界数据中系统比较了不同ICI类别（抗CTLA-4/PD-1/PD-L1）的毒性谱差异，揭示了皮肤（15.2%）、胃肠（13.0%）和内分泌（10.8%）系统为最常见受累器官，同时发现近半数irAE未被规范编码的临床现状。该成果为优化ICI治疗监测策略提供了循证依据，发表于《BMC Cancer》。

　　

癌症治疗领域近年来最引人注目的突破当属免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)的临床应用。这类通过解除T细胞制动机制来对抗肿瘤的创新疗法，已在黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤中展现出显著疗效。然而随着ICI的广泛使用，其独特的免疫相关不良事件(immune-related Adverse Events, irAE)逐渐成为临床关注的焦点——这些因免疫系统过度激活导致的毒性反应可能累及全身任何器官，轻则引起皮疹腹泻，重则导致致命性心肌炎或肺炎。

现有关于irAE的认知主要来自严格控制下的临床试验，但瑞士卢塞恩州立医院(Lucerne Cantonal Hospital)的研究团队注意到，真实临床环境中患者的异质性、合并症及治疗复杂性可能显著影响irAE的发生谱。更值得关注的是，不同ICI药物（如抗CTLA-4的ipilimumab、抗PD-1的nivolumab/pembrolizumab、抗PD-L1的atezolizumab等）的毒性特征是否存在差异，以及性别因素是否影响irAE易感性等问题，在真实世界数据中仍缺乏系统解答。

为解决这些关键问题，Lauris Annatha Mariam Auch等研究人员开展了一项大规模回顾性研究。通过分析2020-2023年间500例接受ICI治疗患者的电子健康记录(EHR)，采用CTCAE v5标准对irAE进行分级，首次在真实世界场景中全面描绘了ICI的毒性图谱。研究创新性地比较了不同药物类别、不同性别患者的irAE差异，并评估了临床文档质量对不良事件监测的影响。

研究方法上，团队建立了严格的纳入排除标准，通过医院信息系统筛选接受CTLA-4/PD-1/PD-L1抑制剂治疗的≥18岁患者。采用国际疾病分类(ICD-10-GM)编码系统对癌症类型和irAE进行标准化分类，从医师护理记录中提取irAE的器官系统分布、严重程度（按CTCAE 1-5级）及发生时间等关键参数。统计分析采用R语言完成，重点关注不同ICI亚组（单药治疗vs ipilimumab+nivolumab联合治疗）和性别间的irAE发生率差异。

研究结果揭示多个重要发现：

1. 总体发生率：43.2%患者出现≥1次irAE，其中31.5%为≥3级严重事件。联合治疗组irAE发生率最高（ipilimumab+nivolumab达62.5%），PD-L1抑制剂相对安全（atezolizumab 35.6%）。

   

2. 器官系统特征：皮肤（15.2%）、胃肠（13.0%）和内分泌系统（10.8%）位列前三，而眼部（0.2%）和血液系统（0.6%）事件罕见。值得注意的是，联合治疗组胃肠毒性显著升高（37.5%），可能与CTLA-4抑制剂的独特作用机制相关。

3. 性别差异：女性irAE总发生率更高（47.4% vs 40.5%），主要体现在1级事件（13.8% vs 7.6%），而≥3级事件无显著差异。

   

4. 文档质量：56.1%的irAE被正确编码为ICD诊断，余下43.9%仅存在于自由文本记录，提示临床文档标准化亟待加强。

讨论部分强调，该研究首次在真实世界环境中验证了ICI三类药物（CTLA-4/PD-1/PD-L1抑制剂）的毒性梯度：CTLA-4抑制剂毒性最强，PD-1与PD-L1抑制剂相对安全但谱系相似，这与既往机制研究相符——CTLA-4主要在淋巴结早期免疫激活阶段起作用，而PD-1/PD-L1更多影响外周组织免疫应答。性别差异的发现尤其值得关注，女性更高报告率可能反映生物学差异（如激素对免疫系统调节）或社会行为因素（就医意愿差异），这为个性化治疗策略制定提供了新思路。

该研究的临床意义在于：① 为不同风险特征患者选择适宜ICI方案提供参考；② 提示皮肤、胃肠和内分泌系统应作为监测重点；③ 揭示当前irAE文档系统的不足，推动结构化报告工具开发；④ 呼吁开展前瞻性研究验证性别差异的生物学基础。论文最终发表于肿瘤学权威期刊《BMC Cancer》，为优化ICI临床应用策略提供了高质量真实世界证据。