线粒体枢纽基因UCHL1作为糖尿病心肌病潜在诊断标志物的多组学整合研究

本研究针对糖尿病心肌病(DCM)的线粒体功能障碍机制，通过整合生物信息学分析和实验验证，筛选出UCHL1等6个关键基因。研究人员利用GEO数据库和MSigDB数据集，结合ROC曲线、GSEA和PPI网络分析，首次证实UCHL1在DCM诊断中的卓越性能(AUC=1.0)，并通过STZ和db/db小鼠模型验证其表达差异。该发现为DCM的早期诊断提供了新型分子标志物，发表于《BMC Medical Genomics》。

　　

糖尿病心肌病(DCM)作为糖尿病最严重的心血管并发症，其发病机制与线粒体功能障碍密切相关。随着全球糖尿病患者突破4.63亿，DCM导致的射血分数保留型心衰(HFpEF)向射血分数降低型心衰(HFrEF)的进展，已成为临床治疗的重大挑战。尽管钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2is)展现出治疗潜力，但针对线粒体损伤这一核心病理环节的精准诊疗策略仍属空白。苏州大学附属第四医院心血管内科联合上海交通大学附属第六人民医院老年医学科的研究团队，通过创新性的多组学整合研究，为这一领域带来了突破性进展。

研究采用生物信息学与实验验证相结合的策略：从GEO数据库获取GSE161052、GSE210611和GSE26887数据集，利用limma包筛选差异表达基因(DEGs)；通过MSigDB获取线粒体功能障碍相关基因(MDRGs)并构建PPI网络；采用ROC曲线评估诊断效能；最后通过STZ诱导和db/db两种糖尿病小鼠模型，结合心脏超声、实时定量PCR和Western blot进行实验验证。

研究结果部分：

1. 数据集整合与校正：通过sva包消除GSE161052和GSE210611的批次效应，PCA分析显示校正后数据质量显著提升。

2. 线粒体功能障碍相关基因分析：鉴定出705个DEGs和122个MDRGs，其中6个关键基因(AGT、KIT、SLC2A1、SLC2A4、TK2和UCHL1)在DCM组织中表达显著异常。

1. 功能与通路富集：GO分析显示这些基因主要调控MAPK信号和葡萄糖转运；KEGG提示其参与胰岛素抵抗和脂肪细胞因子通路。

2. 诊断效能验证：UCHL1在训练集和验证集的AUC均达1.0，显著优于其他候选基因。

3. 分子机制探索：GSEA揭示UCHL1高表达激活ECM受体相互作用通路，低表达抑制B细胞受体信号；PPI网络显示其与UCHL5等蛋白互作，受hsa-miR-181a-5p等miRNA调控。

4. 动物模型验证：STZ和db/db小鼠均显示左心室收缩功能下降(LVEF降低28%)，心肌纤维化加重，UCHL1蛋白表达水平较对照组升高2.3倍。

结论与意义：

该研究首次系统阐明UCHL1通过稳定HIF-1α和激活NF-κB通路，在DCM线粒体功能障碍中发挥核心作用。其诊断效能(AUC=1.0)在跨物种数据集中保持稳定，优于传统标志物。这一发现不仅为DCM的早期诊断提供新型液体活检靶点，更为开发针对UCHL1-deubiquitination-HIF-1α轴的特异性疗法奠定理论基础。研究采用的"生物信息学筛选-分子机制解析-动物模型验证"范式，为复杂疾病的标志物发现提供了可借鉴的方法学框架。

未来研究需扩大临床样本验证UCHL1的cut-off值，并深入探索其通过EGFR ubiquitination调控心肌肥厚的具体机制。该成果发表于基因组学领域权威期刊《BMC Medical Genomics》，被列为开放获取(Open Access)文章，有助于全球研究者共同推进DCM精准诊疗的发展。