硫化氢缺乏与GLP-1/胰高血糖素双重激动剂协同治疗在射血分数保留型心力衰竭中的机制探索与临床转化价值

针对射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)缺乏有效疗法的难题，路易斯安那州立大学健康科学中心团队通过多模型研究揭示了硫化氢(H2S)代谢紊乱的关键作用。研究发现HFpEF患者及动物模型中普遍存在H2S缺乏，证实补充H2S供体可显著改善心功能，并与GLP-1/胰高血糖素双重激动剂Survodutide产生协同疗效，为开发新型联合疗法提供了理论依据。

　　

射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)占所有心衰病例的50%，却长期面临"治疗荒漠"的困境。这种以舒张功能障碍为特征的疾病，5年死亡率高达50%-75%，且伴随肥胖、糖尿病等代谢异常的患者预后更差。尽管GLP-1受体激动剂等新疗法初见成效，但疗效仍有限。近年来，气体信号分子硫化氢(H₂S)在心血管保护中的作用备受关注，但其在HFpEF中的变化规律和治疗潜力尚属未知。

美国路易斯安那州立大学健康科学中心(Department of Pharmacology and Cardiovascular Center, Louisiana State University Health Sciences Center)的Jake E. Doiron团队在《JACC: Basic to Translational Science》发表重要研究。团队采用多维度研究策略：通过收集HFpEF患者血浆样本检测H₂S水平；建立"双重打击"(L-NAME+高脂饮食)小鼠和ZSF1肥胖大鼠两种HFpEF模型；运用血管内皮特异性胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)基因敲除(EC-CSE KO)和过表达(EC-CSE Tg)小鼠探索机制；并创新性地将H₂S供体JK-1/DATS与新型GLP-1/胰高血糖素双重激动剂Survodutide联用评估协同效应。

关键技术包括：气相色谱-硫化学发光法检测H₂S水平、超声心动图评估心功能、离体主动脉环血管反应性检测、单细胞RNA测序分析心肌细胞基因表达谱，以及组织病理学分析等。

H₂S在人类HFpEF中的缺失

研究发现HFpEF患者血浆H₂S和硫烷硫( sulfane sulfur)水平较健康对照组降低81%，伴随炎症标志物hs-CRP升高，首次揭示了HFpEF患者存在系统性H₂S缺乏。

动物模型验证H₂S代谢紊乱机制

在"双重打击"小鼠模型中，10周干预后心脏H₂S水平下降60%，主要归因于CSE表达和活性降低。ZSF1肥胖大鼠则显示更严重的H₂S缺乏(下降90%)，且伴随硫醌氧化还原酶(SQR)表达上调，提示H₂S代谢加速。单细胞RNA测序发现，HFpEF大鼠心肌细胞中SQR表达显著增加，为理解器官特异性H₂S代谢提供了新视角。

基因干预证实CSE的关键作用

内皮特异性CSE敲除加剧HFpEF表型：加重舒张功能障碍(左室舒张末压LVEDP升高45%)、运动耐力下降33%，并导致50%死亡率。相反，CSE过表达小鼠心脏H₂S水平提高2倍，显著改善血管内皮功能。

H₂S供体的治疗潜力

药理补充H₂S供体JK-1使硫烷硫水平恢复至正常范围，减轻心肌纤维化(间质纤维化减少40%)，改善舒张功能(E/e'比值降低25%)，并显著提升运动耐力。在肝脏方面，H₂S治疗使脂肪含量减少62%，揭示了其对多器官保护作用。

与GLP-1/胰高血糖素激动剂的协同效应

Survodutide单药治疗已能改善ZSF1肥胖大鼠代谢参数(体重减轻15%，肝脏甘油三酯降低40%)和心功能。而与DATS联用产生显著协同效应：进一步降低LVEDP(比单药治疗多改善30%)，运动距离增加50%，心脏纤维化减少55%。机制上，联合治疗显著降低氧化应激标志物3-硝基酪氨酸(3-nitrotyrosine)和8-异前列腺素(8-isoprostane)水平。

这项研究首次系统阐明了H₂S代谢紊乱在HFpEF发病中的核心地位，创新性地提出CSE-SQR平衡失调是潜在治疗靶点。临床转化方面，研究不仅验证了H₂S供体单药疗效，更开创性地证明其与新兴代谢疗法Survodutide的协同作用，为开发针对HFpEF多器官功能障碍的"鸡尾酒疗法"提供了实验依据。未来研究可进一步探索不同HFpEF亚型中H₂S代谢特征，以及靶向SQR的新型抑制剂开发价值。