NADPH作为内源性P2X7受体调控因子抑制小胶质细胞神经炎症反应的新机制

研究人员揭示了NADPH通过结合P2X7受体(P2X7R)胞外域抑制ATP激活的新机制。该研究发现补充NADPH可显著减轻小胶质细胞NLRP3炎症小体活化，在体内外模型中均表现神经保护作用。通过DARTS实验和电生理记录证实NADPH(非NADP+或NADH)类似P2X7R拮抗剂A-438079，能直接抑制ATP诱导的电流。该研究首次阐明NADPH作为P2X7R内源性抑制剂调控神经炎症的分子机制，为神经免疫疾病治疗提供新靶点。

　　

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)这个细胞生物合成和氧化还原代谢的关键辅酶，近期被发现在神经炎症调控中展现出超越传统氧化还原调节的新功能。研究团队通过构建小胶质细胞特异性P2X7R基因敲除(P2X7R^cKO)小鼠模型，结合BV2小胶质细胞系电生理实验，发现1 mM ATP诱导的内向电流可被20 μM P2X7R拮抗剂A-438079或1 mM NADPH显著抑制。

创新性地采用药物靶点稳定性(DARTS)技术揭示：NADPH能像P2X7R激动剂ATP一样，特异性结合该受体胞外结构域，但发挥的却是抑制作用。这种"分子开关"效应具有高度选择性——NADP⁺和NADH均无此功能。在分子机制层面，NADPH通过门控(gate)作用抑制ATP诱导的P2X7R激活，进而阻断下游NLRP3炎症小体通路，最终实现对小胶质细胞介导的神经炎症的精准调控。

这项突破性发现不仅拓展了NADPH的生物学功能认知，更开辟了基于内源性代谢物调控神经免疫微环境的新治疗策略，为阿尔茨海默病、多发性硬化等神经退行性疾病的干预提供了全新视角。