综述：外泌体-水凝胶复合疗法：一种治疗糖尿病并发症的革命性方法

这篇综述系统探讨了外泌体-水凝胶（Exo-gel）复合系统在糖尿病并发症治疗中的突破性潜力。作者团队通过整合外泌体（Exos）的生物活性成分与多糖基水凝胶的可调控结构，构建了具有时空控释功能的生物材料平台，解决了传统疗法在血管再生、神经修复和慢性伤口愈合中的局限性。重点分析了Exo-gel通过调控VEGF/VEGFR、TLR4/NF-κB等通路，靶向巨噬细胞极化（M1/M2）和细胞外基质（ECM）重塑的机制，为糖尿病足溃疡（DFU）、肾病（DN）等并发症提供了精准治疗策略。

　　

探索外泌体：微小囊泡的巨大潜力

外泌体（Exos）是直径30-150纳米的细胞外囊泡，通过携带蛋白质、miRNA等生物分子参与细胞间通讯。在糖尿病（DM）中，Exos表现出双重作用：胰岛β细胞来源的Exos可通过miR-181c抑制TLR4/NF-κB通路减轻炎症，而高糖环境诱导的Exos可能传递促凋亡信号加剧血管损伤。单囊泡蛋白质组学揭示，Exos的异质性与其来源密切相关，例如脐带间充质干细胞（hUCMSCs）衍生的Exos富含促修复miR-486-5p，而M1巨噬细胞Exos则携带促纤维化的METTL14蛋白。

水凝胶技术：糖尿病治疗的智能载体

水凝胶的三维网络结构为Exos提供了理想的递送平台。温度响应型Pluronic F-127水凝胶能在37°C形成多孔结构，实现Exos的缓释（72小时VEGF释放）；而氧化透明质酸（OHA）与壳聚糖通过动态希夫碱键构建的pH敏感水凝胶，可在糖尿病伤口酸性微环境中触发Exos释放。实验证明，负载缺氧预处理脂肪干细胞（ADSC）Exos的水凝胶使糖尿病大鼠伤口愈合率提升30%，胶原沉积增加4倍。

协同治疗机制：从分子到组织修复

Exo-gel通过三重机制发挥作用：

1. 血管再生：ADSC-Exos通过circ-0001747/miR-199a-5p/HIF-1α轴促进内皮细胞迁移，使血管密度提高2.1倍；

2. 免疫调节：MSC-Exos诱导巨噬细胞向M2型极化，降低IL-6水平68%；

3. ECM重塑：水凝胶降解过程中释放的Ca²⁺激活MMP-9，协同Exos中的TGF-β1促进胶原纤维有序排列。

临床应用与挑战

在糖尿病足溃疡（DFU）模型中，含血小板衍生Exos的双交联水凝胶通过抑制NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网）使愈合时间缩短50%。然而，Exos的批量差异（高达35%的促血管活性波动）和长期安全性（潜在致癌miR-155转移风险）仍需解决。未来方向包括CRISPR优化Exos cargo（如敲除促炎miR-155）和AI设计刺激响应水凝胶（如葡萄糖氧化酶触发释放系统）。

未来展望

3D打印患者特异性水凝胶与组织特异性Exos的结合，将推动个性化糖尿病治疗。例如，牙乳头干细胞（SCAP）Exos负载的PEG/DNA水凝胶在颌骨缺损模型中恢复59.1%骨体积，媲美非糖尿病组。随着GMP生产标准的建立（如ISO认证Exos分离技术），Exo-gel有望在5年内实现临床转化，改写糖尿病并发症治疗格局。