非血红素铁双加氧酶SwnH1/H2与亚胺还原酶SwnN介导的(-)-Swainsonine生物合成机制解析

来自国际团队的研究人员通过体内外重构实验，揭示了天然产物(-)-Swainsonine的生物合成之谜。该研究首次阐明了两类α-酮戊二酸依赖型非血红素铁双加氧酶(SwnH1/H2)与具有底物依赖性立体选择性的亚胺还原酶(SwnN)协同催化的独特差向异构化机制，并发现O-乙酰基可作为可拆卸导向基调控羟基化位点选择性。该成果为糖苷酶抑制剂的生物催化合成提供了新范式。

　　

(-)-Swainsonine作为一种多羟基吲哚里西啶生物碱，能以纳摩尔级浓度高效抑制α-_d-甘露糖苷酶(α-_d-mannosidases)活性。尽管其合成基因簇已被鉴定，但该分子精巧的立体化学构建机制始终成谜。最新研究破解了这个长达数十年的科学难题：

两个具有双重功能的α-酮戊二酸依赖型非血红素铁双加氧酶(α-ketoglutarate-dependent nonheme iron dioxygenases)SwnH2和SwnH1，通过精妙的协同作用完成碳骨架重构。其中SwnH2催化的羟基化反应展现出令人惊奇的位点选择性调控现象——O-乙酰基像分子"导航仪"般可逆地引导羟基化位点，却不影响立体选择性。

更令人称奇的是亚胺还原酶SwnN的表现：这个"立体化学魔术师"能根据底物构型智能切换还原策略，展现出罕见的底物依赖性立体特异性(substrate-dependent stereospecificity)。这种动态调控机制完美解释了终产物中C8位手性中心的确立过程。

该发现不仅填补了生物碱生物合成领域的知识空白，更为设计新型糖苷酶抑制剂开辟了道路。研究人员已成功利用该体系生物合成了非天然多羟基吲哚里西啶衍生物，为开发糖尿病、溶酶体贮积症等疾病的治疗药物提供了新思路。