组蛋白去甲基化酶PHF8/PHF2与甲基化酶在抑郁症易感性中的作用：基于新型渐进式社交挫败应激小鼠模型的研究

本研究针对抑郁症低遗传性与高环境诱因的矛盾，创新性开发了渐进式社交挫败应激（PSDS）小鼠模型，揭示H3K9me2/H3K27me2等抑制性组蛋白甲基化标记在齿状回（DG）和海马区的动态变化规律。研究人员发现PHF8/PHF2去甲基化酶与GLP/G9a甲基转移酶的时序性表达失衡是应激诱发抑郁表型的关键表观遗传机制，为抑郁症早期干预提供了新靶点。

　　

抑郁症作为全球约35%人口罹患的精神疾病，其发病机制长期困扰学界。传统神经递质理论难以解释为何相同应激条件下仅部分个体发病，而表观遗传学为此提供了新视角。既往研究表明，慢性应激会导致海马体积缩小和神经发生受损，但分子层面的动态变化过程仍不明确。印度科学院细胞与分子生物学中心（CSIR-CCMB）的Arpan Mukhoti团队在《Cellular and Molecular Neurobiology》发表的研究，通过独创的渐进式社交挫败应激（PSDS）模型，首次描绘了应激累积过程中表观遗传标记的时序性变化图谱。

研究人员采用5天短期应激方案替代传统10天慢性应激，结合蔗糖偏好测试和社会交互测试监测行为变化，通过Western blot、qPCR和免疫组化技术分析海马区与齿状回的组蛋白修饰及神经发生标志物。

渐进式社交挫败应激诱导抑郁样表型

行为学数据显示，小鼠经历4次挫败应激后即出现显著蔗糖偏好降低（p≤0.05）和社会交互回避（p≤0.05），提示抑郁样表型快速形成。

海马神经发生动态变化

第5次应激后齿状回早期神经元标志物DCX表达显著下降（p≤0.05），免疫荧光显示其荧光强度减弱，而成熟神经元标记NeuN和胶质细胞标记GFAP无显著变化，表明应激特异性抑制神经前体细胞分化。

抑制性组蛋白甲基化时空异质性

Western blot揭示关键发现：海马区H3K9me2在第3天即显著降低（p≤0.05），而齿状回延迟至第5天下降（p≤0.05）。H3K27me2呈现更复杂模式——海马区第1天应激后即升高并持续累积，齿状回则第5天才显著降低。这种时空特异性提示不同脑区对应激存在差异化表观遗传响应。

甲基化酶/去甲基化酶表达谱

qPCR显示PHF8（H3K9me2去甲基化酶）在海马区第1天应激后瞬时上调（p≤0.05），PHF2在齿状回持续高表达。甲基转移酶GLP/G9a在海马区持续激活，但在齿状回表达受抑，这种双向调控完美解释了区域特异性甲基化标记变化。

该研究突破性发现应激诱发表观遗传重编程早于行为表型出现，PHF8/PHF2的瞬时激活可能是决定应激易感性的"分子开关"。更值得注意的是，10天慢性应激后H3K9me2降低持续存在，提示这些改变可能是抑郁状态维持的分子基础。研究为开发靶向特定组蛋白去甲基化酶的早期干预策略提供了理论依据，对理解抑郁症的时空动态进展具有里程碑意义。