铁单原子酶介导的硫化氢递送放大活性氧级联反应增强铁死亡敏感性

为解决肿瘤微环境中内源性谷胱甘肽（GSH）和活性氧（ROS）清除酶抑制铁死亡的问题，研究人员开发了一种铁单原子酶（Fe/SAE）纳米平台Fe/SAE@A，通过递送硫化氢（H2S）供体茴香三硫酮（ADT），抑制ROS清除酶并消耗GSH，从而放大脂质过氧化（LPO）介导的铁死亡。该研究为增强肿瘤铁死亡敏感性提供了新策略，发表于《Materials Today Bio》。

　　

肿瘤治疗领域长期面临一个难题：尽管铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁离子、由脂质过氧化（LPO）驱动的细胞死亡形式，但肿瘤微环境（TME）中过量的谷胱甘肽（GSH）和活性氧（ROS）清除酶会显著削弱这一过程。如何突破肿瘤的抗氧化防御机制，成为提高铁死亡疗效的关键。

福建医科大学附属第一医院神经外科研究所的研究团队独辟蹊径，将目光投向了一种内源性气体信号分子——硫化氢（H₂S）。他们创新性地构建了铁单原子酶（Fe/SAE）纳米平台Fe/SAE@A，通过双重调控ROS代谢和GSH平衡，成功放大了铁死亡效应。这项突破性研究发表在生物材料领域权威期刊《Materials Today Bio》上。

研究团队采用了多项关键技术：通过高温热解法制备具有Fe-N₄活性位点的单原子酶；利用FDA批准的H₂S供体ADT实现可控释放；结合多种光谱技术（XANES、EXAFS）表征原子结构；采用GL261胶质瘤细胞和小鼠模型验证治疗效果；运用电子自旋共振（ESR）检测羟基自由基（•OH）生成。

合成与表征Fe/SAE

研究人员通过热解Fe@ZIF-8前体制备了Fe/SAE，HAADF-STEM证实了铁原子的单分散状态，XANES分析显示Fe^δ+（0<>₂O₂转化为•OH，并将GSH氧化为GSSG。

Fe/SAE@A的抗肿瘤效果

在细胞实验中，Fe/SAE@A展现出三重作用机制：1）通过POD样活性产生•OH；2）释放的H₂S抑制TrxR和CAT活性，提升胞内H₂O₂水平；3）通过GSHOX样活性消耗GSH，使GPX4失活。共聚焦显微镜显示，该处理使线粒体膜电位探针JC-1的荧光由红转绿，提示线粒体损伤。

体内抗肿瘤效应

在GL261荷瘤小鼠模型中，Fe/SAE@A治疗组肿瘤体积显著缩小（p<0.01），生存期延长。免疫荧光显示肿瘤组织GPX4表达下调，TUNEL染色证实细胞死亡增加。值得注意的是，该纳米系统在血液中保持稳定，且未引起明显毒副作用。

这项研究开创性地将单原子催化与气体治疗相结合，解决了传统铁死亡诱导剂的局限性。Fe/SAE@A通过"一石三鸟"的作用机制：1）增强ROS风暴；2）抑制抗氧化防御；3）破坏GSH-GPX4轴，为肿瘤治疗提供了新思路。特别是H₂S的引入，巧妙地利用了其对内源酶的双重调控作用，这种级联放大策略对发展新型抗癌药物具有重要启示。研究团队Xuegang Niu、Yang Zhu等提出的这种多靶点协同治疗方案，为克服肿瘤耐药性开辟了新途径。