综述：纳米材料增强cGAS-STING通路介导抗肿瘤治疗的研究进展

这篇综述系统阐述了纳米材料（NMs）如何通过优化递送系统、协同多模态治疗（如放疗/光热疗法）及调控肿瘤微环境（TME），显著增强cGAS-STING通路激活效率，从而克服肿瘤免疫耐受。文章重点解析了金属离子（如Mn2+/Zn2+）、脂质纳米粒（LNPs）等材料的独特机制，为开发下一代免疫疗法提供理论框架。

　　

引言

先天免疫是机体抵抗病原体和细胞应激的第一道防线，其通过模式识别受体（PRRs）感知异常核酸片段。在肿瘤细胞中，DNA损伤反应（DDR）缺陷导致胞质内异常DNA（如线粒体DNA/mtDNA）积累，激活cGAS（环鸟苷酸-AMP合成酶）-STING（干扰素基因刺激因子）通路。该通路通过产生cGAMP第二信使，触发IRF3/NF-κB信号级联，诱导I型干扰素和促炎因子释放，促进抗原呈递细胞（APCs）活化和效应T细胞扩增。然而，肿瘤可通过TREX1过表达或缺氧微环境抑制该通路，实现免疫逃逸。

纳米材料的设计与分类

金属纳米颗粒

金属纳米颗粒（MNPs）凭借表面等离子共振特性，在生物成像和光热疗法（PTT）中表现突出。Mn²⁺和Zn²⁺能直接结合cGAS，增强其与dsDNA的亲和力，显著降低激活阈值（低至2.5 nM）。Mn²⁺还可通过诱导氧化应激促进DNA释放，而Fe²⁺通过Fenton反应产生活性氧（ROS），导致mtDNA泄漏。

非金属无机材料

介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）具有高比表面积，可负载cGAMP并诱导mtDNA泄漏。碳基材料则通过表面修饰实现靶向递送。

聚合物纳米材料

聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）等聚合物纳米粒具有pH/温度响应性，可实现可控释放。例如，聚乙二醇（PEG）修饰的聚合物囊泡延长循环时间，而氢键胶束CUH-cGAMP能维持持续STING激活。

脂质纳米颗粒

LNPs凭借离子化脂质实现内体逃逸，高效递送mRNA或cGAMP。其柔性结构支持快速释放，避免药物延迟效应。

协同治疗策略

金属离子的双重作用

锰铁氧体纳米颗粒（MnFe₂O₄）在磁场引导下靶向肿瘤，释放Mn²⁺激活STING，同时通过Fenton反应诱导铁死亡（ferroptosis）。钼锰混合纳米粒（MoO₄^2-/Mn²⁺）则通过高价金属离子协同增强免疫应答。

放疗与光热协同

MnO₂纳米粒缓解肿瘤缺氧，提高放疗敏感性并促进dsDNA断裂。光热纳米系统（如AIEgen@BNN6）在近红外光下产生活性氧和NO，加剧DNA损伤并激活cGAS。

细菌疗法整合

沙门氏菌通过分泌胞外DNA激活STING，而Mn²⁺促进中性粒细胞向抗肿瘤N1表型转化，形成“细菌+STING”联合免疫轴。

挑战与展望

临床转化需解决材料毒性（如金属离子蓄积）、靶向效率（如TME物理屏障）及STING表观遗传沉默等问题。人工智能（AI）辅助的纳米载体设计和标准化生产流程将是未来重点。

结语

纳米材料通过模块化设计重塑了cGAS-STING通路在肿瘤免疫治疗中的应用，其与多模态治疗的协同效应为“冷肿瘤”转化提供了新范式。