仿生纳米平台通过铜死亡与铁死亡协同激活实现食管癌多模态成像引导治疗

针对食管癌传统治疗效果不佳的难题，山西医科大学团队开发了CM@CCG仿生纳米平台，集成荧光/光热/光声成像功能，通过协同激活铜死亡（cuproptosis）和铁死亡（ferroptosis）通路，实现90.44%的肿瘤抑制率。该研究为克服肿瘤抗氧化防御系统提供了新策略，发表于《Materials Today Bio》。

　　

食管癌作为高死亡率消化道肿瘤，传统手术和放化疗面临局部转移率高（50%两年内复发）和耐药性等挑战。肿瘤细胞对凋亡的抵抗性及复杂的肿瘤微环境（TME），包括谷胱甘肽（GSH）过表达和过氧化氢（H₂O₂）不足，严重制约治疗效果。近年来新发现的铜死亡（铜离子依赖性）和铁死亡（铁过载诱导脂质过氧化）为肿瘤治疗提供了新思路，但存在靶向性差和单模式疗效有限等问题。

山西医科大学基础医学院的研究团队创新性地构建了CM@CCG仿生纳米平台，该平台由KYSE-150细胞膜（CM）、多功能碳点（CDs）、Cu₉S₈和葡萄糖氧化酶（GOx）组成，通过多模态成像引导实现了食管癌的精准治疗。相关成果发表在《Materials Today Bio》期刊。

研究采用的关键技术包括：1）临床样本转录组分析验证GPX4/LIAS/FDX1靶点；2）空心Cu₉S₈的Kirkendall效应合成法；3）细胞膜仿生包被技术；4）NIR-II区（1000-1700 nm）光热治疗；5）多模态成像（FL/PT/PA）联用。

【3.1 临床样本分析】

通过UALCAN数据库和免疫组化证实，食管癌组织中GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）、LIAS（脂酰合成酶）和FDX1（铁氧还蛋白1）表达异常升高，提示铜死亡/铁死亡通路激活潜力。

【3.2 纳米平台构建】

TEM显示CM@CCG具有180 nm空心球结构，XPS证实Cu/S元素存在。平台具备：1）47.5%光热转换效率；2）GOx催化葡萄糖产H₂O₂使pH降至4.0；3）浓度依赖性光声信号。

【3.3 细胞水平性能】

同源靶向实验显示，CM@CCG在KYSE-150细胞的摄取量是其他细胞的3.1倍。激光/超声协同处理使活性氧（ROS）生成量提升5.8倍，GSH耗竭率达89%。

【3.4 抗肿瘤机制】

转录组分析发现：1）下调GPX4/FTH1激活铁死亡；2）促DLAT寡聚化诱导铜死亡；3）线粒体膜电位下降60%，ATP合成抑制。伤口愈合实验显示转移抑制率78.6%。

【3.6 体内疗效】

小鼠模型显示：1）8小时肿瘤靶向蓄积峰值；2）治疗组肿瘤体积缩小90.44%；3）IHC证实GPX4下调、DLAT寡聚化和Cleaved caspase3上调。

该研究的重要意义在于：1）首次实现铜死亡/铁死亡/凋亡三通路协同激活；2）仿生膜包被解决纳米材料靶向难题；3）NIR-II区光热治疗提升组织穿透深度。尽管在长期免疫影响评估方面仍需完善，但为食管癌的精准治疗提供了创新性解决方案。