靶向CCNB1和自噬的罗哌卡胺负载肿瘤源性囊泡在鼻咽癌治疗中的双重作用机制研究

为解决鼻咽癌(NPC)治疗中肿瘤细胞增殖与疼痛管理双重难题，中国医科大学第一医院团队创新性地开发了TMTP1修饰的肿瘤源性细胞外囊泡(EVs)靶向递送系统。研究证实R-TMTP1 EVs能特异性靶向肿瘤组织，通过下调细胞周期蛋白B1(CCNB1)表达、破坏自噬过程并增强T细胞免疫应答，显著抑制NPC进展并缓解癌痛。该研究为NPC的靶向治疗提供了兼具抗肿瘤与镇痛功能的双效治疗方案，发表于《Materials Today Bio》。

　　

鼻咽癌(NPC)作为具有高度侵袭性的头颈部恶性肿瘤，传统放疗和化疗常伴随严重副作用且易产生耐药性，而癌痛问题更是严重影响患者生存质量。面对这一临床困境，中国医科大学第一医院的研究团队创新性地将肿瘤靶向技术与纳米载体相结合，开发出装载局部麻醉药罗哌卡胺(Rop)的TMTP1修饰肿瘤源性细胞外囊泡(R-TMTP1 EVs)递送系统，相关成果发表在生物材料领域权威期刊《Materials Today Bio》。

研究采用电穿孔技术实现Rop高效装载，通过透射电镜(TEM)和原子力显微镜(AFM)表征EVs形态，纳米颗粒追踪分析(NTA)检测粒径分布。建立免疫缺陷鼠C666-1移植瘤模型评估体内靶向性，利用Von Frey纤维和Hargreaves热刺激仪进行痛觉行为学测试。通过转录组测序筛选关键靶点，免疫荧光和Western blot验证自噬标志物LC3-II和p62表达，流式细胞术分析CD8⁺T细胞活性。

【肿瘤EVs具有亲本细胞归巢特性】研究发现NPC来源的EVs能被亲代肿瘤细胞特异性摄取，DiI标记实验显示C666-1 EVs在肿瘤组织的富集量是普通EVs的3倍，为靶向给药奠定基础。

【TMTP1修饰增强药物控释】经TMTP1肽修饰后，EVs平均直径从92nm增至131nm，在pH5.0肿瘤微环境中实现Rop的快速释放(10h内达70%)，CCK-8实验证实R-TMTP1 EVs对C666-1细胞的生长抑制率显著提升。

【双重抗肿瘤机制】RNA-seq揭示R-TMTP1 EVs通过下调CCNB1破坏自噬流，导致LC3-II累积(p<0.05)。在免疫健全MC38荷瘤模型中，治疗组CD8⁺T细胞浸润增加2.1倍，血清IFN-γ水平升高68%，证实其免疫激活作用。

【持续镇痛效果】晚期肿瘤模型中，R-TMTP1 EVs使机械痛阈(MWT)维持升高12小时以上，脊髓背角Iba1⁺小胶质细胞激活减少，而化疗药物组无此效应，表明镇痛独立于单纯肿瘤缩小。

【CCNB1的核心调控作用】基因过表达实验显示，oe-CCNB1可逆转R-TMTP1 EVs诱导的自噬障碍和T细胞活化，证实CCNB1是调控自噬-免疫轴的关键靶点。

该研究首次将麻醉药物改造为多功能抗肿瘤制剂，TMTP1修饰的EVs载体实现药物在肿瘤组织的特异性蓄积(肝脏分布降低64.86%)，其通过CCNB1/自噬通路协调抗肿瘤免疫与镇痛的双重作用机制为NPC治疗提供新范式。相较于传统疗法，该策略在同等抗肿瘤效果下使癌痛缓解持续时间延长3倍，且系统毒性评估显示血液指标与主要器官均无异常，具有重要转化价值。未来需进一步扩大样本验证其在其他EBV相关肿瘤中的适用性，并探索临床给药方案的优化。