靶向递送SOX9 siRNA的cRGDfK修饰脂质纳米粒：结直肠癌治疗中的制剂构建、递送机制及抗肿瘤效应

本研究针对结直肠癌(CRC)治疗中基因沉默递送效率低的问题，开发了cRGDfK肽修饰的脂质纳米粒(R-LNPs)，通过靶向递送SOX9 siRNA(siSOX9)，显著抑制了HCT-116和Caco-2细胞的增殖迁移（P<0.05/0.01），并在荷瘤小鼠模型中证实其通过下调β-catenin/cyclin D1/c-Myc通路发挥抗肿瘤作用，为CRC靶向治疗提供了兼具高效性与生物相容性的新策略。

　　

结直肠癌作为全球高发恶性肿瘤，其治疗面临化疗耐药和靶点特异性不足的挑战。SOX9转录因子被证实是CRC进展的关键调控因子，但如何实现其高效特异性沉默仍是难题。青岛科技大学化工学院的研究团队在《Molecular Genetics and Metabolism Reports》发表研究，创新性地构建了cRGDfK肽修饰的脂质纳米粒(R-LNPs)，通过整合DLin-MC3-DMA等组分，实现了SOX9 siRNA(siSOX9)的靶向递送与控释。

研究采用纳米制剂构建、细胞摄取机制分析、体内外抗肿瘤评价等关键技术，利用HCT-116异种移植模型和患者来源细胞系开展实验。结果显示：优化后的R-LNPs具有159.6±0.93 nm粒径和90.71±1.63%包封率，通过网格蛋白/脂筏/小窝蛋白依赖的内吞途径被高效摄取。

制剂表征

R-LNPs展现近中性zeta电位(2.74±0.35 mV)和持续释放特性，血清稳定性超过48小时。

细胞机制

共聚焦显微镜证实siSOX9能逃逸溶酶体进入胞质，沉默效率使HCT-116迁移率降低61.2%（P<0.01）。

体内分布

荧光标记显示肿瘤部位R-LNPs蓄积量是普通LNPs的3.1倍（P<0.01）。

治疗效果

治疗组肿瘤体积缩小58.7%（P<0.01），免疫组化显示SOX9下游β-catenin和c-Myc表达显著下调。

该研究首次证实cRGDfK修饰的LNPs可通过多途径内吞实现siSOX9靶向递送，其抗肿瘤效应源于SOX9-β-catenin-cyclin D1/c-Myc通路的级联调控。这种兼具基因沉默效率和生物安全性的纳米平台，为CRC精准治疗提供了转化前景明确的新方案。