mRNA同源初免-加强疫苗接种通过促进生发中心反应克隆连续性拓宽SARS-CoV-2变异株中和抗体覆盖

本研究针对不同SARS-CoV-2疫苗组合（mRNA/rAd）对生发中心（GC）B细胞克隆连续性的影响机制展开攻关。瑞士巴塞尔大学团队通过小鼠模型发现，mRNA同源初免-加强方案较异源rAd/mRNA方案能显著提升GC B细胞克隆连续性，并产生更广谱的变异株中和抗体（nAb），为应对快速进化病原体的疫苗设计提供了关键理论依据。

　　

随着COVID-19大流行持续，SARS-CoV-2变异株的不断涌现对疫苗保护效力提出严峻挑战。虽然mRNA和腺病毒载体(rAd)疫苗已通过不同组合方式投入应用，但何种接种策略能有效维持B细胞克隆在生发中心(GC)反应中的持续性——即初免与加强接种时同一B细胞克隆能否持续参与免疫应答——仍是未解之谜。这一机制对诱导广谱中和抗体(nAb)至关重要，直接关系到疫苗对抗变异株的效果。

瑞士巴塞尔大学（University of Basel）生物医学系的研究团队在《Molecular Therapy》发表的研究中，通过系统比较不同疫苗组合对GC B细胞动态的影响，揭示了mRNA同源初免-加强接种的独特优势。研究采用B细胞命运追踪技术，结合假病毒中和实验，发现尽管rAd/mRNA异源方案能诱导与mRNA/mRNA方案相当的中和抗体滴度，但后者展现出更优异的变异株覆盖能力。关键机制在于mRNA初免能建立更持久的GC反应，使高达75%的抗原特异性B细胞克隆在加强接种时重返GC，形成"克隆连续性"效应。相比之下，rAd/rAd同源方案则因载体免疫原性干扰，导致针对病毒刺突蛋白的应答受限。

研究主要采用三种关键技术：1) 转基因小鼠模型进行疫苗组合免疫；2) 流式细胞术结合单细胞测序追踪GC B细胞克隆动态；3) 假病毒中和试验评估血清对Alpha/Beta/Delta等变异株的交叉中和能力。

mRNA同源接种增强GC反应持久性

通过时序分析发现，mRNA初免组在接种后第28天仍维持显著更大的GC体积（较rAd组高2.3倍），这种持续性的微环境为记忆B细胞重新激活创造了有利条件。

克隆连续性决定抗体广度

采用VDJ测序证实，mRNA/mRNA组中72%的加强接种后GC B细胞与初免阶段属于相同克隆谱系，而rAd/mRNA组仅41%。这些"老将"B细胞携带更多体细胞高频突变，产生抗体的半数有效浓度(EC₅₀)降低5倍。

载体免疫原性影响应答质量

rAd/rAd方案诱导的抗体中，高达34%针对腺病毒载体蛋白而非病毒刺突蛋白，且GC中SARS-CoV-2特异性B细胞占比不足15%，显著弱于mRNA方案（>60%）。

这项研究首次阐明疫苗诱导的GC B细胞克隆连续性与抗体广度间的因果关系，为优化疫苗接种策略提供了理论框架。特别是在Omicron等免疫逃逸株流行背景下，研究证实通过mRNA同源初免-加强策略可最大化利用有限突变空间，使B细胞在反复抗原刺激中"积累经验"，这对设计应对流感、HIV等快速变异病毒的疫苗具有重要启示。研究也提示现有腺病毒载体疫苗可能存在的局限性，为下一代疫苗平台开发指明方向。