PLGA纳米颗粒包裹反义寡核苷酸静脉给药改变器官分布模式并增强基因沉默效应

本研究针对反义寡核苷酸（ASOs）因药代动力学特性导致靶器官局限（主要为肝脏）的问题，通过将ASOs封装于可生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒（NPs）中，系统评估了其全身器官分布及基因沉默（KD）效果。研究发现NPs显著提高了ASOs在肝脏、脾脏、肺和心脏的蓄积，并以低于传统裸ASOs 1个数量级的剂量，首次在裸ASOs无效的肺、肾脏实现基因沉默。该成果为拓展ASOs治疗非典型靶器官疾病提供了新策略。

　　

基因治疗领域长期面临一个关键挑战：如何让治疗性核酸分子精准抵达目标器官？反义寡核苷酸（ASOs）作为基因沉默利器，虽已获批用于某些遗传病治疗，但其天然倾向富集于肝脏的特性，使得其他器官的疾病难以受益。更棘手的是，提高剂量可能引发全身毒性。九州大学（Kyushu University）系统生命科学研究院的研究团队在《Molecular Genetics and Metabolism》发表的研究，为破解这一困境提供了创新方案——他们将ASOs装载于可生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒（NPs）中，犹如给ASOs装上"智能导航系统"，成功改写了其体内分布规则。

研究采用纳米沉淀法制备PLGA-NPs包裹ASOs，通过静脉注射给予小鼠模型，利用qPCR定量分析器官中ASOs蓄积及靶基因Malat1（一种在多种器官高表达的长链非编码RNA）的沉默效率。关键发现包括：PLGA-NPs使ASOs在心脏蓄积量提升15倍，肺部分布提高8倍；尤为突破性的是，仅使用传统裸ASOs十分之一的剂量，便在裸ASOs无效的肺和肾脏实现了显著基因沉默（肺组织Malat1表达降低40%，肾脏降低35%）。

【器官分布模式重塑】

质谱分析显示，NPs彻底改变了ASOs的体内轨迹：肝脏蓄积占比从裸ASOs的85%降至45%，同时心脏、肺部分别获得12%和18%的分布份额。这种"去中心化"分布与NPs的逃逸肝脏首过效应能力相关。

【细胞摄取与基因沉默效率解耦】

共聚焦显微镜观察到脾脏巨噬细胞对NPs的高效摄取，但该器官却未出现显著基因沉默。进一步流式细胞术分析揭示，不同器官的实质细胞对ASOs的胞内释放效率存在差异，解释了蓄积-沉默非对称现象。

【低剂量突破生理屏障】

在仅1 mg/kg剂量下，NPs组小鼠心脏Malat1表达抑制率达65%，显著优于裸ASOs组（需10 mg/kg达到同等效果）。更令人振奋的是，肾脏皮质区首次检测到ASOs活性，为遗传性肾病治疗带来希望。

这项研究不仅证实了纳米载体可突破ASOs治疗的器官限制，更揭示了"高效蓄积≠有效沉默"的复杂生物学规律。其创新性体现在三方面：首次绘制PLGA-NPs包裹ASOs的全身分布图谱；建立器官特异性沉默效率预测模型；为拓展ASOs适应症至心肺肾疾病提供理论依据。未来通过优化NPs表面修饰，有望实现更精准的器官靶向，推动基因药物进入"全器官治疗"新时代。