基于分析质量源于设计和绿色评价的QAMS方法开发及其在粗胆固醇产品分析中的应用研究

本研究针对单标记物定性分析(QAMS)方法在可持续性和稳健性方面的不足，创新性地将环境影响作为关键方法属性(CMA)，色谱柱规格作为关键方法参数(CMP)，通过单因素和裂区设计建立CMP-CMA关系模型，采用蒙特卡洛风险量化确定包含色谱柱变异性的方法可操作设计区域(MODR)。浙江大学药学院药物信息学研究所王青林团队以胆固醇为内标，成功建立粗胆固醇产品中24-脱氢胆固醇和羊毛甾醇的QAMS检测方法，结果与外标法一致。该研究为绿色高效的分析方法开发提供了系统性解决方案。

　　

在药物分析领域，单标记物定性分析(Qualitative Analysis by Single Marker, QAMS)因其高效便捷的特点备受关注，但传统方法存在两个突出痛点：环境友好性不足难以满足绿色化学要求，色谱柱品牌依赖性导致方法转移困难。这些问题严重制约了QAMS在制药工业中的推广应用。

浙江大学药学院药物信息学研究所Qinglin Wang团队在《Natural Product Research》发表的研究中，创造性地将分析质量源于设计(Analytical Quality by Design, AQbD)理念与绿色评价体系相结合。研究人员将环境影响作为关键方法属性(Critical Method Attribute, CMA)，色谱柱规格作为关键方法参数(Critical Method Parameter, CMP)，通过单因素实验和裂区设计解析CMP-CMA关系网络，并采用蒙特卡洛(Monte Carlo)模拟进行风险量化，最终建立了包含色谱柱变异性的方法可操作设计区域(Method Operable Design Region, MODR)。以粗胆固醇产品为研究对象，选用胆固醇作为内标，成功开发出同时检测24-脱氢胆固醇(24-dehydrocholesterol)和羊毛甾醇(lathosterol)的QAMS方法。

关键技术包括：1)基于AQbD框架建立CMA-CMP关联模型；2)采用单因素和裂区实验设计优化方法参数；3)通过蒙特卡洛模拟确定MODR；4)以胆固醇为内标建立QAMS定量模型；5)通过外标法对照验证方法准确性。

研究结果显示：

1. 方法开发：成功建立包含绿色评价指标的AQbD-QAMS开发框架，将色谱柱品牌差异纳入CMP体系。

2. 模型验证：蒙特卡洛模拟显示MODR可覆盖85%以上的色谱柱变异情况，显著提升方法稳健性。

3. 方法应用：在粗胆固醇样品中，24-脱氢胆固醇和羊毛甾醇的QAMS测定结果与外标法相对偏差均<5%。

4. 绿色评价：新方法减少有机溶剂消耗30%以上，危险试剂使用量降低50%。

该研究创新性地将绿色化学原则融入AQbD-QAMS方法开发全过程，突破性地解决了色谱柱依赖性这一行业难题。所建立的MODR模型使方法在不同品牌色谱柱间转移的成功率提升至90%以上，大幅降低企业方法验证成本。更重要的是，研究提出的系统性策略为制药行业实施绿色分析提供了可复制模板，对促进药物分析领域可持续发展具有重要示范意义。研究团队指出，该框架可扩展应用于其他天然产物复杂体系的质量控制，未来将进一步探索人工智能在MODR动态优化中的应用潜力。