莫达非尼、阿托莫西汀和西酞普兰联用对探索行为、戒断反应及药物自我给药行为的影响机制研究

本研究揭示了多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)系统协同激活对精神兴奋剂成瘾性的调控机制。通过大鼠实验证明，莫达非尼(MOD)、阿托莫西汀(ATX)和西酞普兰(CIT)三联用药(COAD)会显著增强探索行为，诱发戒断后快感缺失，并促进药物混合物的自我给药行为。该发现为理解多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能系统的协同作用提供了新视角。

　　

亮点

本研究首次系统评估了DA、NE和5-HT系统三重激活对精神兴奋剂行为学效应的影响。通过创新性的三联用药方案，揭示了神经递质系统协同作用在药物强化效应中的关键角色。

结果

在药物处理阶段，阿托莫西汀(ATX)、莫达非尼(MOD)和联合用药组(COAD)大鼠的探索行为显著增强。特别值得注意的是：

1. 三联用药组表现出最显著的探索行为敏化现象

2. 仅COAD组在戒断后出现明显的快感缺失体征

3. MOD和COAD组在12小时禁水后显示出更高的MOD摄入量

4. 只有COAD组对ATX+CIT+MOD混合物表现出更强的自我给药倾向

讨论

这些发现表明，DA、NE和5-HT系统的早期协同激活会产生神经可塑性改变，从而增强后续对三重神经递质系统激活药物的奖赏效应。这为理解临床精神兴奋剂的成瘾机制提供了重要线索：

• MOD的单独使用虽能增强运动活性，但成瘾潜力较低

• 三联用药产生的协同效应远超单一用药

• 5-HT系统激活在药物强化效应中可能起关键作用

结论

本研究证实，DA、NE和5-HT系统的协同激活是产生药物强化效应的关键机制。这一发现不仅深化了对精神兴奋剂作用机制的理解，也为开发低成瘾性精神药物提供了新思路。

阶段1. 药物治疗

莫达非尼作为精神兴奋剂，在60mg/kg剂量下能显著增强开场实验中的运动活性。既往研究显示，无论是静脉注射(60mg/kg)还是腹腔注射(64mg/kg)或口服给药，该药物在不同物种中均表现出稳定的精神兴奋作用。本实验室前期工作也证实，口服60mg/kg MOD可显著增加大鼠的总运动距离和探索行为。这些效应可能源于其对DAT的高选择性抑制作用。