靶向铁代谢调控增强5-氨基乙酰丙酸光动力疗法的抗肿瘤效果研究

本研究针对5-氨基乙酰丙酸光动力疗法（ALA-PDT）中肿瘤细胞原卟啉IX（PpIX）积累不足的难题，通过调控铁代谢关键靶点DMT1和FECH，结合铁螯合剂DFO的双重作用机制，显著提升TMK-1和MCF-7细胞的PpIX积累及PDT疗效，为克服肿瘤耐药性提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，光动力疗法（PDT）因其精准靶向和微创特性备受关注，但部分恶性肿瘤对基于5-氨基乙酰丙酸（ALA）的PDT存在固有抵抗性，其核心矛盾在于肿瘤细胞内光敏剂原卟啉IX（PpIX）的积累不足。这一现象与铁代谢异常密切相关——过量的铁离子会通过铁螯合酶（FECH）催化PpIX转化为无光活性的血红素。东京科学研究所（Institute of Science Tokyo）的Li Chenhan和Ogura Shun-ichiro团队在《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》发表的研究，开创性地通过双重调控铁代谢通路，为破解这一临床困境提供了新思路。

研究人员采用Western blotting、高效液相色谱（HPLC）和共聚焦显微成像等关键技术，以人胃癌细胞TMK-1和乳腺癌细胞MCF-7为模型，系统评估了铁转运蛋白DMT1敲除和铁螯合剂DFO对PpIX代谢的影响。研究特别关注了细胞内Fe²⁺浓度、FECH表达及活性氧（ROS）生成的动态变化，并通过MTT法量化PDT后的细胞存活率。

【DMT1表达差异决定干预策略】

Western blotting揭示TMK-1细胞的DMT1表达显著高于MCF-7。基因敲除实验显示，DMT1沉默仅能在高表达DMT1的TMK-1细胞中有效降低铁浓度并提升PpIX积累，而对低表达DMT1的MCF-7效果微弱，说明铁摄取抑制存在细胞特异性。

【DFO的双重作用机制】

在铁过载的TMK-1细胞中，DFO主要通过螯合游离铁发挥作用；而在基础铁水平较低的MCF-7细胞中，DFO意外展现出对FECH表达的显著下调能力。共聚焦显微镜观察到DFO处理组PpIX荧光强度增强2-3倍，伴随ROS爆发性增长。

【疗效验证】

PDT实验数据显示，DFO使MCF-7细胞存活率降至34%（对照组>80%），效果优于TMK-1细胞（62.5%），证实FECH抑制在低铁环境中更具治疗优势。HPLC定量显示DFO处理组细胞内PpIX含量提升达4.7倍。

该研究突破性地阐明：铁代谢调控效果取决于肿瘤细胞的铁稳态特征——对于铁摄取活跃型肿瘤，靶向DMT1是优选策略；而对铁代谢惰性肿瘤，DFO通过"铁螯合+FECH抑制"的双通路协同增效。这一发现不仅为个性化PDT方案设计提供理论依据，更启示铁螯合剂在癌症治疗中的新应用方向。研究同时指出，未来需进一步探索铁调节蛋白（IRPs）和转铁蛋白受体（TfRs）等靶点，以完善铁代谢网络与PpIX积累的调控关系。