DRP1下调通过线粒体自噬障碍促进类风湿关节炎CD4+PD-1+T细胞衰老的机制研究

本研究揭示了类风湿关节炎(RA)中CD4+PD-1+T细胞通过DRP1(动力相关蛋白1)下调导致线粒体自噬(mitophagy)障碍，进而引发线粒体活性氧(MtROS)累积和衰老相关分泌表型(SASP)产生的分子机制。研究人员通过生物信息学分析、细胞实验和胶原诱导关节炎(CIA)模型，证实PD-1-DRP1-线粒体自噬-SASP轴是RA进展的关键驱动因素，为靶向清除衰老T细胞提供了新策略。

　　

类风湿关节炎(RA)是一种以关节慢性炎症为主要特征的自身免疫性疾病，患者常伴随T细胞功能异常。近年来，T细胞衰老在RA发病中的作用备受关注，但具体机制尚不明确。特别值得注意的是，PD-1阳性T细胞在RA患者中显著扩增，这些细胞是否具有促炎特性？其衰老过程如何影响疾病进展？这些问题亟待解答。

大连医科大学基础医学院免疫学教研室的Ziran Bai、Jinyi Ren等研究人员在《Redox Biology》发表的研究，系统揭示了CD4⁺PD-1⁺T细胞通过DRP1下调导致线粒体功能障碍，进而促进RA进展的分子机制。研究采用RA患者外周血样本和胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型，通过流式细胞术检测细胞表型，qPCR和Western blot分析基因表达，mt-Keima报告系统评估线粒体自噬，并结合细胞共培养和过继转移实验验证功能。

研究首先发现CD4⁺PD-1⁺T细胞具有典型衰老特征。通过生物信息学分析RA患者CD4⁺PD-1⁺T细胞的基因表达谱，发现细胞周期和P53信号通路显著富集。实验证实这些细胞增殖能力降低，SA-β-Gal活性升高，并高表达衰老标志物P53、P21和P16。

在功能验证方面，过继转移实验显示CD4⁺PD-1⁺T细胞可加重CIA小鼠关节炎症状，促进炎性细胞浸润和软骨破坏。机制研究发现这些细胞线粒体形态异常，表现为线粒体膜电位降低、MtROS累积和线粒体质量增加。DRP1表达下调导致线粒体自噬障碍，进而通过PINK1/Parkin通路抑制线粒体质量控制。

PD-1信号通过抑制HIF-1α下调DRP1表达是该过程的关键调控环节。使用DRP1抑制剂mdivi-1处理可模拟衰老表型，而线粒体抗氧化剂MitoQ或线粒体自噬诱导剂CCCP能部分逆转SASP产生。

这项研究首次阐明了PD-1-DRP1-线粒体自噬-SASP轴在RA发病中的作用，不仅为理解T细胞衰老提供了新视角，也为开发靶向清除衰老T细胞的治疗策略奠定了理论基础。特别值得注意的是，研究发现PD-1信号在RA中表现出与肿瘤微环境中不同的功能特性，这为精准免疫治疗提供了重要依据。未来针对DRP1或线粒体自噬的干预可能成为RA治疗的新方向。