DMDmdx大鼠模型的骨骼肌转录组学分析揭示杜氏肌营养不良症的关键病理机制与治疗靶点

本研究针对杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）的病理机制，通过DMDmdx大鼠模型开展骨骼肌转录组学分析，发现3,615个差异表达基因（DEGs），涉及肌肉收缩、细胞外基质（ECM）组织和钙稳态等关键通路。研究揭示了MAPK信号通路上调与ECM组织下调的病理特征，为靶向治疗策略提供了新依据，对改善DMD临床转化研究具有重要意义。

　　

杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）是一种致命的X连锁遗传病，由Dmd基因突变导致肌纤维结构蛋白dystrophin缺失，引发进行性肌肉退化和早逝。尽管mdx小鼠模型广泛用于研究，但其病理表现与人类差异显著，亟需更接近人类疾病特征的动物模型。为此，波兰华沙生命科学大学（Warsaw University of Life Sciences, Poland）与法国南特大学（Nantes Université, France）的研究团队利用DMD^mdx大鼠模型，通过多组学分析揭示了骨骼肌退化的分子机制，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用组织病理学、生化分析和RNA测序（RNA-seq）技术，对4月龄DMD^mdx和野生型（WT）大鼠的股二头肌进行比较。通过HISAT2比对和DESeq2分析鉴定差异表达基因，结合KEGG和Reactome通路富集，系统解析了DMD的分子病理特征。

组织病理学与生化特征

DMD^mdx大鼠肌肉呈现多灶性坏死、单核细胞浸润和纤维化，纤维直径显著减小（58.20±4.95 μm vs. WT 64.34±3.48 μm），胶原沉积面积增加至44.29%（WT仅3.97%）。血浆肌酸激酶（CPK）和乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，提示肌膜稳定性受损。氧化应激指标显示总抗氧化能力（TAS）和谷胱甘肽还原酶（GR）活性降低，脂质过氧化产物（TBARS）增加，证实氧化损伤在DMD进展中的核心作用。

转录组学发现

RNA-seq鉴定出3,615个DEGs，其中肌动蛋白（Actc1, -2.7倍）、肌球蛋白（Myh3, -4.4倍）和胶原（Col6a1, -1.7倍）基因显著下调，而炎症相关基因（Nos2, +1.45倍）上调。基因本体（GO）分析显示，肌动蛋白细胞骨架组织（GO:0030036）和ECM重构（GO:0030198）是主要受影响通路。KEGG富集提示MAPK信号通路上调与ECM组织下调的协同作用，可能加剧纤维化和肌萎缩。

机制与治疗启示

研究首次在DMD^mdx大鼠中系统描绘了钙稳态失调（Atp2b2, +1.91倍）与PI3K/AKT通路抑制（Akt3, -0.7倍）的关联，为靶向干预提供了新方向。例如，抑制TGF-β1（-1.3倍）或激活IGF1（-1.3倍）可能增强肌肉再生。与mdx小鼠相比，该模型更接近人类DMD的进行性纤维化和心功能障碍，具有更高的转化医学价值。

结论强调，DMD^mdx大鼠模型通过模拟人类疾病的复杂病理网络，为开发多靶点治疗策略（如基因编辑、抗纤维化和抗氧化联合疗法）提供了理想平台。未来研究可进一步验证靶向ECM重塑（如Mmp2调控）或免疫调节（如巨噬细胞极化）的疗效，推动DMD精准医疗的发展。