通过Oxa-Michael引发的级联[4+2]环化反应，利用吡唑烷酮衍生的MBH醇类化合物合成功能化的四氢-双吡咯[吡唑酮4,2′-吡喃-5′,4″-吡唑酮]骨架

《Results in Chemistry》：Synthesis of functionalized tetrahydro-dispiro[pyrazolone 4, 2′-pyran-5′, 4″-pyrazolone] scaffolds via an Oxa-Michael-initiated cascade [4?+?2] annulation reaction using pyrazoledione-derived MBH-alcohols

高效合成四氢二螺[吡唑酮-吡喃-吡唑酮]骨架的方法。采用吡唑酮衍生的MBH醇和芳基甲基吡唑酮，在无金属条件下通过oxa-Michael引发的[4+2]环化反应，获得产率50-89%且立体选择性2.5:1到>20:1的产物。优化条件为2.5:1的摩尔比、1.0当量DBU在65℃下CH3CN溶剂中反应1小时。体系适用于多种取代基的芳基甲基吡唑酮和MBH醇的合成，并成功扩展至Suzuki偶联反应

　　这项研究提出了一种高效的方法，用于合成四氢二螺[吡唑酮-2'-吡喃-5',4''-吡唑酮]骨架，这是一种在生物活性化合物中广泛存在的复杂结构。研究团队利用了吡唑酮衍生的Morita-Baylis-Hillman（MBH）醇和芳基烯基吡唑酮作为关键反应物，通过无金属条件下的氧迈克尔（oxa-Michael）引发的级联反应，成功构建了多种新型的四氢二螺[吡唑酮-吡喃-吡唑酮]衍生物。这些化合物的产率范围在50%到89%之间，且具有从2.5:1到超过20:1的对映选择性。值得注意的是，这种新型的氧迈克尔供体——吡唑酮衍生的MBH醇——首次被用于此类级联反应中，为构建复杂分子结构提供了新的思路。

多环结构在天然产物和合成化合物中普遍存在，这些结构因其广泛的生物和药理活性而受到合成化学家和药物化学家的广泛关注。例如，某些多环化合物展现出抗肿瘤、抗菌、抗炎以及驱虫等特性。然而，构建更为复杂的螺吡唑酮结构，如将两个吡唑酮单元整合到单一螺环框架中形成的二螺吡唑酮-吡喃结构，仍然面临诸多挑战，尤其是由于立体阻碍和对映选择性控制问题。目前，关于这类化合物的合成策略仍较为有限，因此开发新的合成方法显得尤为重要。

MBH加成物是一类重要的有机合成中间体，其应用范围非常广泛。特别是由醛类化合物衍生的MBH碳酸酯，已被证明是多种反应的优良底物，能够与各种亲电试剂反应，促进包括[3+2]、[3+3]、[3+4]、[3+6]以及串联环化等反应，从而获得多种螺环化合物。相比之下，由醛类化合物衍生的含有羟基的MBH醇由于其较差的离去能力，反应活性较低，且在环化反应中的研究远不如传统的MBH碳酸酯。2019年，Guo等人首次将醛衍生的MBH醇应用于磷化氢催化的串联环化反应中，成功合成了四氢二螺[吲哚酮-3,2'-吡喃-5',4''-吡唑酮]衍生物。这一发现表明，MBH醇在特定条件下也具有合成潜力。

为了进一步提高MBH醇的反应活性，并拓展其在构建多环化合物中的应用，研究者们尝试将其引入具有生物活性的杂环骨架中。2022年，Kumarswamyreddy等人首次报道了一种由异吲哚酮衍生的MBH醇与烷基烯基吡唑酮之间的氧迈克尔级联[4+2]环化反应，从而高效合成了四氢二螺[吲哚酮-3,2'-吡喃-5',4''-吡唑酮]衍生物。这一方法在碱性条件下进行，能够在短时间内实现高产率和良好的对映选择性。受此启发，本研究进一步探索了由吡唑酮衍生的MBH醇在构建二螺吡唑酮-吡喃结构中的应用，并成功开发了一种新的氧迈克尔级联[4+2]环化反应体系。

在实验过程中，研究团队首先以未饱和的芳基烯基吡唑酮1a和吡唑酮衍生的MBH醇2a作为模型底物，考察了反应条件对产物生成的影响。反应在甲基氰（CH?CN）中进行，温度控制在室温，使用1.0当量的叔丁醇钾（KOt-Bu）作为碱。然而，这种反应条件下的转化过程较为缓慢，且反应在12小时后仍未完成。尽管如此，研究团队仍然成功分离出了目标产物3aa，并获得了26%的产率和3:1的对映选择性。随后，他们尝试使用其他无机碱，如碳酸钾（K?CO?）、氢氧化钾（KOH）和碳酸氢钠（NaHCO?），但这些碱未能显著提升反应的产率或对映选择性。在有机碱方面，他们评估了1,4-二氮杂环庚烷（DABCO）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）和1,8-二氮杂环十一烷（DBU）的效果，其中只有DBU表现出一定的催化活性，能够将反应产率提升至45%，并改善对映选择性至15:1。

为了进一步优化反应条件，研究团队对溶剂种类进行了系统研究。他们测试了多种类型的溶剂，包括氯代溶剂（如二氯甲烷和二氯乙烷）、极性非质子溶剂（如二甲基甲酰胺和六甲基磷酰胺）以及醚类溶剂（如四氢呋喃）。然而，所有这些溶剂均未能超越甲基氰的性能。在这一基础上，研究团队进一步考察了温度对反应的影响。他们发现，随着反应温度的升高，反应速率显著加快，且产率也随之提高。当反应温度达到65°C时，产率提升至68%，对映选择性保持在15:1。然而，当温度升高至甲基氰的沸点时，对映选择性反而有所下降。这表明，65°C是该反应的最优温度条件。

此外，研究团队还发现，调整反应物的投料比例对于提高产率和维持对映选择性具有重要作用。当将1a与2a的摩尔比调整为2.5:1时，反应效率显著提升，最终获得了85%的产率和15:1的对映选择性。因此，最佳反应条件被确定为：1a与2a的摩尔比为2.5:1，使用甲基氰作为溶剂，DBU作为碱，反应温度为65°C，反应时间为1小时。

在确定最佳反应条件后，研究团队进一步考察了反应的普适性和底物的适用范围。他们发现，多种未饱和的芳基烯基吡唑酮1在该条件下均能成功转化为目标产物3，产率范围在50%到89%之间，且对映选择性良好，最高可达20:1。值得注意的是，当1a的R1基团为2-甲基或2-甲氧基取代时，产物的对映选择性显著提高，超过20:1。相比之下，当R1基团为3-或4-取代时，对映选择性较低。此外，当R1基团为卤素取代（如氟、氯、溴）时，对映选择性同样较高，这表明卤素取代基对反应的立体选择性具有积极影响。然而，当R1基团为2-噻吩基时，反应未能生成目标产物，表明该反应对某些类型的取代基存在一定的局限性。

为了进一步验证产物的结构和立体化学特征，研究团队采用了核磁共振（NMR）光谱、X射线晶体学分析以及高分辨率质谱（HRMS）等手段。其中，化合物3ha的晶体学数据已被提交至剑桥晶体学数据中心（CCDC 2361153），并附有DOI编号。这些数据不仅确认了产物的结构，还提供了关于其立体构型的重要信息，为后续的结构优化和功能化研究奠定了基础。

考虑到二螺吡唑酮-吡喃骨架在药物化学中的重要性，研究团队还进行了放大实验，以评估该方法的实用性。在优化条件下，反应在室温下顺利进行，最终获得了84%的产率和15:1的对映选择性。此外，他们还对产物进行了进一步的功能化修饰，例如通过Suzuki偶联反应引入新的官能团。化合物3o与硼酸5在Suzuki偶联条件下成功反应，生成了保留手性中心的产物6。同样，化合物3pa在钯（Ph?P）催化的Suzuki偶联中，获得了73%的产率，并保持了超过20:1的对映选择性。这些结果表明，该方法不仅适用于构建基础的二螺吡唑酮-吡喃骨架，还能够支持进一步的化学修饰，从而拓展其在药物合成中的应用。

基于现有的文献报道，研究团队提出了该氧迈克尔级联[4+2]环化反应的可能机理。在这一反应过程中，DBU作为碱，首先从MBH醇2中脱去一个质子，生成脱质子化的MBH醇，该中间体作为迈克尔供体参与反应。随后，该供体与烷基烯基吡唑酮1发生迈克尔加成，形成迈克尔加成产物。接着，中间体经历过渡态验证，最终通过分子内环化反应生成目标产物3。这一机理不仅解释了反应的进行过程，还为优化反应条件和设计新的反应体系提供了理论依据。

综上所述，这项研究成功开发了一种高效的碱介导的[4+2]环化反应，用于合成具有两个三级和四级手性中心的四氢二螺[吡唑酮-2'-吡喃-5',4''-吡唑酮]骨架。该方法不仅具有较高的产率和良好的对映选择性，还展现出广泛的底物适用性，能够容忍多种官能团的存在。此外，该反应体系在放大实验中表现稳定，且能够支持进一步的功能化修饰，为药物化学和有机合成领域提供了新的工具和思路。未来，研究团队计划进一步探索该反应在构建更多复杂分子结构中的潜力，并尝试将其应用于实际药物分子的合成中，以评估其在生物活性方面的表现。