钆(Gd)通过线粒体-内质网互作机制损害雄性类固醇生成：体内外证据揭示其生殖毒性

推荐：本研究针对环境污染物钆(Gd)对男性生殖健康的潜在危害，通过大鼠体内实验和TM3细胞体外模型，首次揭示口服GdCl3和Gd2O3通过抑制Akt通路、破坏线粒体-内质网膜(MAMs)功能，导致睾酮(T)合成障碍和精子质量下降，为稀土元素生殖毒性机制提供新证据。

　　

随着稀土元素在医疗（如MRI造影剂）和工业领域的广泛应用，钆(Gd)已成为环境中持续积累的新型污染物。其通过食物链进入人体后，既往研究已发现其在神经、骨骼等组织的蓄积毒性，但关于其对男性生殖系统的影响仍存在重大知识空白。更值得警惕的是，流行病学数据显示人类精液中Gd浓度与精子数量呈负相关，暗示其可能参与男性生育力下降的病理过程。然而，现有研究多聚焦静脉注射Gd造影剂的毒性，对更普遍的口服暴露途径及其睾丸损伤机制的认识几乎为零。

意大利坎帕尼亚大学环境、生物与制药科技系的研究团队在《Toxicology》发表突破性研究，首次系统评估了口服GdCl₃和纳米Gd₂O₃对雄性生殖功能的双重危害。研究人员采用4周饮水暴露大鼠模型（10-40 mg/kg剂量）结合TM3 Leydig细胞系，通过ELISA检测激素水平、Western blot分析蛋白表达、免疫荧光定位关键分子，并运用TMRE染色评估线粒体膜电位(MMP)，系统揭示了Gd损害类固醇生成的全新机制。

研究首先发现口服Gd导致大鼠体重增长抑制，且纳米Gd₂O₃的毒性更强。血清学检测显示LH、睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)水平呈剂量依赖性下降，伴随StAR（类固醇合成急性调节蛋白）、3β-HSD（3β-羟基类固醇脱氢酶）等关键酶表达降低。精子分析揭示浓度、活力、存活率显著恶化，其中40 mg/kg Gd₂O₃组精子浓度暴跌63%。体外实验证实，Gd直接损伤TM3细胞：5-500 μM处理24小时即引发剂量依赖性存活率下降，PCNA（增殖细胞核抗原）表达抑制提示细胞周期阻滞。

机制研究呈现多维度突破：

1. 氧化应激与细胞死亡：TBARS（硫代巴比妥酸反应物）水平升高证实脂质过氧化加剧，触发Akt磷酸化抑制，进而上调BAX（促凋亡蛋白）、细胞色素C(CYT C)表达，DAPI染色显示典型凋亡形态；自噬检测试剂荧光增强揭示自噬流激活。

2. 线粒体质量失控：MMP去极化伴随生物发生标志物PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）、NRF1（核呼吸因子1）和TFAM（线粒体转录因子A）表达下调，融合蛋白MFN2（线粒体融合蛋白2）与裂变蛋白DRP1（动力相关蛋白1）同步减少，导致线粒体动态平衡崩溃。

3. MAMs功能瓦解：ATAD3A（ATP酶家族蛋白3A）的免疫荧光信号从典型线粒体-内质网连接位点弥散消失，胆固醇酯化酶SOAT1（固醇O-酰基转移酶1）和长链脂酰辅酶A合成酶FACL4表达受损，阻断了类固醇合成前体的跨膜转运。

这项研究首次构建了Gd生殖毒性的完整机制链：环境剂量Gd既可经HPG（下丘脑-垂体-性腺）轴间接抑制睾丸功能，又能直接破坏Leydig细胞的线粒体-内质网协同，双重打击导致雄激素合成障碍。特别值得注意的是，纳米Gd₂O₃在等剂量下比离子态GdCl₃表现出更强毒性，这与其缓慢溶解特性导致的持续生物暴露相关。该发现为修订Gd环境安全阈值提供了实验依据，对MRI造影剂使用风险评估和稀土工业防护标准制定具有重大指导价值。未来研究需进一步明确Gd在睾丸组织的低剂量累积效应，以及通过抗氧化剂或MAMs稳定剂干预毒性的可能性。