马来西亚奥密克戎变异株流行期间第四剂COVID-19疫苗对住院风险的相对有效性评估：一项靶向试验模拟研究

为应对奥密克戎BA.4/BA.5/XBB变异株流行下疫苗有效性(VE)的持续评估需求，马来西亚国立卫生研究院团队通过靶向试验模拟(TTE)设计，分析了全国241,434名接种者的数据。研究发现第四剂(主要为原始株BNT162b2)在90天内可降低23%住院风险(HR=0·77)，但360天后保护作用消失。该研究为混合疫苗接种策略国家提供了重要循证依据。

　　

随着奥密克戎变异株BA.4/BA.5/XBB的全球流行，疫苗有效性(VE)的持续衰减成为公共卫生新挑战。尽管第三剂疫苗能暂时增强保护力，但其效果会随时间减弱，这使得第四剂加强针的接种策略成为各国争论焦点。马来西亚作为采用混合疫苗接种方案（包含mRNA疫苗BNT162b2、灭活疫苗CoronaVac和病毒载体疫苗AZD1222）的典型国家，其疫苗保护模式的评估对中低收入国家具有重要参考价值。

马来西亚卫生部生物统计学与数据存储中心的Vivek Jason Jayaraj团队在《Vaccine》发表研究，通过创新的靶向试验模拟(Target Trial Emulation, TTE)设计，分析了全国12,926,278名接种者中241,434名符合条件者的数据。研究采用机器学习优化的倾向评分匹配（XGBoost与随机森林算法），建立时间依赖性Cox模型，比较第四剂与第三剂在奥密克戎流行期间的相对有效性(rVE)。

关键技术包括：1）全国三大医疗数据库精准链接（疫苗接种登记系统、COVID-19病例监测系统和住院信息系统）；2）按月分层的动态队列设计控制时空混杂；3）应用AWS Sagemaker云计算平台处理大规模数据；4）针对住院（ICD-10编码U07·1/U04·9/B34·2）和死亡的双重终点审计。

研究结果显示：

1. 短期保护显著：90天内第四剂使住院风险降低23%（HR=0·77，95%CI:0·35-0·92），但180天后效果消失（HR=1·04）。

2. 年龄分层差异：≥60岁人群有非显著保护趋势（HR=1·01），可能与样本量不足有关。

3. 疫苗类型分析：97%第四剂为BNT162b2，但异源接种未显著改变保护模式。

4. 死亡风险评估：因事件数过少（16例），未观察到统计学差异。

讨论指出，原始株疫苗对奥密克戎亚型的交叉保护有限，这与中和抗体快速衰减和T细胞免疫应答不足有关。尽管马来西亚采用创新的异源接种策略，但第四剂的持久性仍逊于高收入国家报告的BA.4/BA.5二价疫苗效果（rVE达68.5%）。该研究为资源有限地区提供了关键决策依据：

• 证实第四剂在变异株流行初期的缓冲价值

• 揭示混合接种策略下保护持续时间（约3个月）

• 强调需开发变异株适配疫苗以延长保护期

这项研究首次在东南亚地区系统评估了第四剂在真实世界的保护动力学，其方法学创新（如机器学习辅助的倾向评分匹配）为后续疫苗有效性研究树立了新范式。研究结果直接支持了WHO关于高风险人群定期加强接种的建议，同时暴露出原始株疫苗应对快速变异病毒的局限性。