Nature子刊：以核斑为靶点有望治疗神经退行性疾病

　　

错误折叠的蛋白质会异常积累，导致蛋白病的发生，如阿尔茨海默病、帕金森病和朊蛋白病。匹兹堡大学领导的一项研究表明，以核斑（nuclear speckles）结构为靶点有望治疗蛋白病。

共同通讯作者、匹兹堡大学衰老研究所助理教授Bokai Zhu（朱伯开）博士表示：“我们的研究发现，核斑功能异常对于许多疾病中的神经元退化至关重要。通过恢复核斑功能来治疗这些疾病的概念是全新的，但我相信这是神经退行性疾病研究的下一个前沿领域。”

这项研究成果于8月5日发表在《Nature Communications》杂志上。

核斑是细胞核内调节蛋白质正常生成、折叠和降解的结构——这种平衡被称为蛋白质稳态。朱博士之前的研究发现，核斑的形状会影响功能：与形状不规则的斑块相比，球状斑块越多，蛋白质稳态越差。 

研究团队假设，如果有一种药物能让斑块变得不那么圆，那么也许能治疗蛋白质病。在筛选了数百种FDA批准的药物后，一种药物脱颖而出：pyrvinium pamoate（扑蛲灵），最初被批准用于治疗蛲虫感染。 

William Dion博士发现，与预期一致，扑蛲灵在培养皿中改善了蛋白质稳态。他是这篇论文的共同第一作者。 

“我们很高兴我们的假设是正确的，”朱博士说。“这让我们不禁要问：这种药物在疾病模型中有效吗？它是如何起作用的？” 

疾病模型中的结果 

接下来，朱博士与加州大学圣地亚哥分校的Xu Chen（陈栩）博士合作。陈博士研究的是tau蛋白病——由大脑中的tau蛋白积聚引起的疾病，会导致记忆、认知和运动能力下降。  

在表达人类tau蛋白的小鼠神经元中，扑蛲灵使病理蛋白减少了约70%。 

携带与额颞叶痴呆相关的tau突变的人类神经元表现出核斑形状异常和tau蛋白水平升高。研究人员发现，低剂量的药物可以恢复核斑形状，并显著降低tau蛋白水平，且不会造成细胞应激或毒性。 

在tau蛋白病变的果蝇模型中，运动症状可以通过评估攀爬能力来衡量。添加扑蛲灵可显著提高幼年和成年果蝇的攀爬能力——这是该药物在生物体内起作用的重要证据。 

在另一项实验中，研究人员使用培养中的小鼠视网膜细胞来证明这种药物有望治疗视网膜色素变性。该疾病是由一种缺陷基因引起的，这种基因导致视网膜蛋白视紫红质错误折叠，进而堵塞眼睛的视杆细胞并导致视力逐渐丧失。 

独特的作用机制 

为了了解这种药物的作用机制，研究人员利用光镊开展了实验。光镊利用激光精确操控微观结构。由于表面张力高，核斑通常难以拉伸，但添加药物后，表面张力显著降低，让核斑易于拉伸并破裂。 

据朱博士介绍，当核斑的表面张力降低时，它们会变得不那么圆，而且会散开来，以便更好地与染色体接触，从而促进调节蛋白质稳态的基因表达。 

“这是一项关键的实验，”朱博士说。“与大多数针对特定受体的药物不同，扑蛲灵通过改变核斑的表面张力起作用。这是一个全新的概念。由于核斑作用于染色体的整体，这种药物有可能改变数百个基因的表达——这或许就是它如此有效的原因。” 

朱博士希望尽快将这项研究推进到临床试验阶段，以测试扑蛲灵是否能有效治疗人类蛋白病。